RNF213 p.Arg4810Lys基因变异与非动脉炎性视网膜动脉阻塞的遗传关联研究

本研究针对非动脉炎性视网膜动脉阻塞（NA-RAO）的遗传易感性展开探索，首次发现RNF213 p.Arg4810Lys（c.14429G>A）变异与NA-RAO显著相关。通过病例对照分析（NA-RAO组28例，对照组1202例），该变异携带率在NA-RAO组达10.7%，显著高于对照组的1.1%（OR=13.52, 95%CI 3.09–59.18）。结果提示RNF213 p.Arg4810Lys可能通过影响全身血管系统参与NA-RAO发病，为东亚人群血管疾病遗传机制提供新视角。

　　

视网膜动脉阻塞（RAO）是一种导致视网膜缺血坏死的急性眼部疾病，患者常因突发无痛性视力丧失就诊。其发病率存在地域差异，日本人群中的发生率（5.84/10万人年）显著高于欧美国家。更值得关注的是，RAO不仅是眼科急症，更是全身性血管疾病的“哨兵事件”——约半数患者合并隐匿性脑梗死，且长期随访显示其心肌梗死和死亡风险显著升高。然而，目前对非动脉炎性RAO（NA-RAO）的遗传机制知之甚少。

近年来，RNF213基因p.Arg4810Lys（c.14429G>A）变异作为烟雾病（Moyamoya disease, MMD）的主要遗传危险因素被广泛报道，该变异亦与颅内动脉狭窄（ICAS）、颅外动脉狭窄（ECAS）及肺动脉狭窄等多种血管病变相关。基于RAO与MMD均涉及眼动脉供血区域缺血，且眼动脉作为颈内动脉第一分支与前循环血管胚胎起源相似，研究团队提出科学假设：RNF213 p.Arg4810Lys可能参与NA-RAO的发病过程。

为验证这一假说，研究团队开展了一项回顾性病例对照研究。2020年5月至2021年4月期间，所有因急性无痛性视力丧失就诊于日本杏林大学眼科的患者均接受标准化评估：首先通过眼底检查和荧光血管造影确诊NA-RAO（典型表现为视网膜苍白伴黄斑区樱桃红点），排除动脉炎性病因后，患者当日即转入卒中中心接受脑磁共振成像（MRI）和颈动脉超声检查。

研究同时采集血液样本进行生物标志物检测及RNF213 p.Arg4810Lys基因分型。基因检测采用Sanger测序法，特异性扩增RNF213基因第60外显子区域（引物序列：正向5'-CTGCATCACAGGAAATGACACTG-3'，反向5'-TGACGAGAAGAGGCTTTCAGACGA-3'），并通过ABI 3730测序仪进行分析。对照组数据来源于东京大学医学基因组中心的1202名健康人群外显子数据库。

主要技术方法概述

研究纳入28例NA-RAO患者，通过眼底成像与荧光血管造影确诊，所有患者均接受脑MRI（评估脑梗死与ICAS）和颈动脉超声（评估ECAS与最大内膜中层厚度）。基因检测采用Sanger测序技术分析RNF213 p.Arg4810Lys变异，对照组为1202名健康日本人基因组数据库。统计学分析采用逻辑回归模型校正年龄与性别，并进行了留一法敏感性验证。

NA-RAO患者临床特征

28例NA-RAO患者平均年龄66±13岁，女性占67%。合并症分析显示高血压（76%）、糖尿病（40%）和卒中史（16%）常见。12例（50%）患者确诊时合并急性脑梗死，其中动脉粥样硬化性梗死占主导（7/12）。中央视网膜动脉阻塞（CRAO）与分支视网膜动脉阻塞（BRAO）各14例，CRAO组视力损害更严重（logMAR视力2.21±0.86 vs. BRAO组0.44±0.55）。

RNF213 p.Arg4810Lys与NA-RAO的关联

NA-RAO组中RNF213 p.Arg4810Lys变异携带率为10.7%（3/28），显著高于对照组的1.1%（13/1202）。校正年龄与性别后，变异携带者发生NA-RAO的风险升高13.52倍（95%CI 3.09–59.18, P=0.001）。值得注意的是，所有3例变异携带者均为BRAO亚型。留一法敏感性分析显示结果稳健（OR范围7.30–9.16），Fisher精确检验进一步确认关联强度（P=0.0049, Cohen’s h=0.608）。

血管狭窄与基因型表型关联

18%患者存在单纯ICAS，11%为单纯ECAS，18%同时合并ICAS与ECAS。但RNF213 p.Arg4810Lys携带者与非携带者在ICAS/ECAS患病率、最大内膜中层厚度（患侧2.7±1.6 mm vs. 健侧2.5±1.4 mm）及眼动脉直径方面无显著差异。所有患者均不符合MMD诊断标准，未发现颈内动脉末端狭窄伴异常血管网。

结论与意义

本研究首次证实RNF213 p.Arg4810Lys是NA-RAO的遗传危险因素，提示该变异可能通过影响全身血管系统（尤其是与前循环胚胎起源相关的血管）参与疾病发生。局限性包括样本量较小、变异人群特异性（主要见于东亚）以及未直接评估眼动脉血流动力学。未来需多中心大样本研究验证结果，并探索RNF213在血管稳态中的分子机制。本研究为RAO的遗传咨询和风险分层提供了新依据，发表于《Scientific Reports》2025年第15卷。