依达拉奉负载谷胱甘肽纳米凝胶改善精神分裂症大鼠模型行为缺陷与氧化应激的作用研究

本研究针对精神分裂症治疗中抗氧化药物依达拉奉（EDV）存在的水溶性差、生物利用度低等问题，开发了谷胱甘肽修饰的聚甲基丙烯酸纳米凝胶（GSH-PMAA）作为药物载体，通过大鼠断奶后社会隔离（PWSI）模型验证其疗效。结果表明，GSH-PMAA-EDV纳米凝胶（100 μg/kg）较游离EDV（5 mg/kg）更显著改善模型动物的高活动性、认知障碍等行为异常，并降低前额叶皮层氧化应激指标（MDA、PCO），上调BDNF表达、下调TLR4/AMPK炎症通路基因。该研究为精神分裂症的靶向纳米药物治疗提供了新策略。

　　

精神分裂症是一种严重影响全球约1%人口的慢性脑功能紊乱疾病，患者常出现幻觉、妄想等阳性症状及社交退缩等阴性症状。当前主流药物主要通过阻断多巴胺D₂受体和5-羟色胺2A（5-HT_2A）受体发挥作用，但存在疗效有限、副作用大等瓶颈。近年研究表明，氧化应激和神经炎症在精神分裂症病理中扮演关键角色——大脑中线粒体功能异常导致活性氧（ROS）过度积累，进而触发炎症反应并损伤神经元。然而，具有强抗氧化能力的药物如依达拉奉（Edaravone, EDV）虽在肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗中显效，却因水溶性差、稳定性低及血脑屏障穿透困难而难以应用于中枢神经系统疾病。

为突破这一局限，伊朗赞詹医科大学的研究团队设计了一种新型纳米药物递送系统：将谷胱甘肽（Glutathione, GSH）嫁接至聚甲基丙烯酸（PMAA）纳米凝胶表面，构建GSH-PMAA载体并负载EDV。GSH的修饰旨在利用其与血脑屏障上转运蛋白的亲和性提升脑内药物递送效率。研究者采用断奶后社会隔离（Post-weaning social isolation, PWSI）大鼠模型模拟精神分裂症行为表型，该模型通过剥夺幼鼠青春期（出生后21-80天）的社会互动，引发前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）氧化应激与神经炎症，重现人类患者的行为缺陷。

关键技术方法概述

研究通过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征纳米凝胶的粒径（199 nm）、zeta电位（-26.1 mV）及球形形态；采用UV-Vis光谱测定药物负载率（37.5%）与缓释性能（216小时释放15% EDV）。动物实验将56只Wistar大鼠分为社会饲养组与PWSI组，分别腹腔注射生理盐水、空白纳米凝胶、游离EDV（5 mg/kg）或GSH-PMAA-EDV（100 μg/kg）。行为学测试包括旷场实验（OFT）评估运动活性、溅水试验检测自我护理行为、新物体识别（NOR）测试认知记忆、社会互动试验（SIT）分析社交能力。取材后测定PFC组织中丙二醛（MDA）、蛋白羰基（PCO）、还原型谷胱甘肽（GSH）水平和总抗氧化能力（FRAP法），并通过qRT-PCR检测Toll样受体4（Tlr-4）、AMP活化蛋白激酶（Ampk）及脑源性神经营养因子（Bdnf）基因表达，同时进行脑组织H&E染色病理学评估。

研究结果

行为学实验

PWSI大鼠在旷场实验中表现为运动过度（P<0.001），而GSH-PMAA-EDV治疗组活动水平显著降低（P<0.001），且效果优于游离EDV。溅水试验中，PWSI组自我梳理时间减少（P<0.001），纳米凝胶治疗可恢复至正常水平。新物体识别测试显示，PWSI大鼠辨别指数下降（P<0.001），GSH-PMAA-EDV干预后认知功能明显改善（P<0.001）。

社会交互行为

PWSI大鼠的直立探索、共处时间及肛周嗅闻行为均显著受损（P<0.001）。GSH-PMAA-EDV治疗可逆转这些社交缺陷（P<0.001），且纳米凝胶组效果较游离EDV更显著。

氧化应激指标

PWSI导致PFC中MDA（P<0.01）和PCO（P<0.01）升高，GSH含量（P<0.001）及总抗氧化能力（P<0.001）下降。GSH-PMAA-EDV治疗可逆转所有氧化应激指标（P<0.001），而游离EDV仅部分改善FRAP水平。

基因表达与病理改变

PWSI上调炎症相关基因Tlr-4（P<0.001）和能量代谢基因Ampk（P<0.01），下调神经营养因子Bdnf（P<0.01）。GSH-PMAA-EDV可显著逆转这些基因表达异常（P<0.001），且病理切片显示其减轻PFC神经元空泡化和坏死。

结论与意义

本研究首次证实GSH修饰的纳米凝胶可显著提升EDV在精神分裂症模型中的神经保护效能。纳米制剂通过增强血脑屏障穿透性、缓释药物及靶向抗氧化作用，以仅1/50的剂量实现优于游离EDV的疗效。其机制涉及抑制TLR4介导的神经炎症、调节AMPK能量稳态及促进BDNF依赖的神经可塑性。该策略为克服中枢神经系统药物递送障碍提供了新思路，有望推动基于氧化应激调控的精神疾病精准治疗发展。论文发表于《Scientific Reports》（2025），为纳米技术在神经精神药理学领域的应用提供了实验依据。