在金催化下，通过炔醇与三甲硅基叠氮化物的定向反应，可高效制备烯基腈衍生物

《Tetrahedron》：Gold-catalyzed directed transformation of alkynols with trimethylsilyl azide for the efficient construction of alkenylnitrile derivatives

本研究开发了一种高效的金催化一锅两步法，利用TMSN3作为氮源和TFA作为催化剂，将末端炔醇转化为烯基氰化物，反应条件温和且对官能团具有广泛耐受性，适用于多种末端炔醇的合成。

　　

作者名单：周安曦、陈洁桥、杨卓宇、朱贤宏、毛刘亮、季丛斌、肖强、宋贤荣

江西省靶向药物工程技术研究，上饶师范学院，中国上饶市 334000

摘要

本文报道了一种新型的高效金催化串联反应，该反应以TMSN₃作为氮源，在TFA存在下使炔醇与TMSN₃发生反应，生成烯基腈衍生物。该反应在温和条件下进行，并具有广泛的官能团适应性。这一反应的合成实用性体现在其能够应用于多种炔醇底物上。

引言

炔醇的转化是一种基本方法，因其具有独特的两官能特性，在现代有机合成中起着重要作用[1]。此外，炔醇中的羟基和碳-碳三键可以相互作用，从而使得这些分子能够参与多种反应。因此，已经开发出了许多炔醇转化的方法。在这些方法中，路易斯酸和布伦斯特酸被证明是最有合成价值的，迄今为止在该领域已经发展出了多种方法[2],[3],[4],[5]。利用这些催化体系，炔醇的脱水可以生成丙炔基阳离子中间体，该中间体可以与各种亲核试剂反应生成多种产物[4]。另外，通过丙炔基阳离子的互变异构以及随后的亲核试剂攻击，还可以生成烯丙基阳离子，进而合成多种产物[5]。鉴于这种方法在有机合成中的重要性和广泛应用，探索新型高效的炔醇转化方法仍然非常具有吸引力。

叠氮化物在有机合成中已被广泛用作亲核试剂[6]。利用叠氮化物作为胺化试剂来构建含有氮的化合物（如腈[7]、三唑[8]、四唑[9]和酰胺[10]）已被广泛研究。然而，关于使用金（Au）和银（Ag）催化剂的相关报道相对较少；其中一个例外是使用叠氮化物与末端炔醇的反应[11]。2014年，毕的研究小组报道了使用Ag₂CO₃将末端炔醇与TMSN₃反应，生成2-叠氮基烯丙醇（方案1a）[11]。受到毕研究的启发，并结合我们关于炔醇转化的研究[12]，我们设想使用金(I)催化剂处理炔醇会通过新的机制生成烯基腈，从而实现与毕研究不同的选择性。

2014年，焦等人观察到：在浓H₂SO₄和NH₄Br的条件下，炔醇与有机叠氮化物反应可以生成烯基腈（方案1b）[13]。该反应首先生成丙炔基阳离子，随后被溴阴离子攻击，形成烯丙基溴中间体。进一步的氢叠氮化[3,3]-σ-重排、消除和施密特型重排最终生成目标产物。

与焦的方法不同，生成的烯丙基叠氮化物中间体不仅可以被质子活化生成烯丙基叠氮化物阳离子，还可以与金(I)中心配位形成Au(I)-π-烯丙基叠氮化物物种。随后，烯丙基叠氮化物阳离子和这种金物种都可以释放N₂，生成所需的烯基腈。这类化合物是合成农用化学品、天然产物、染料和药物的重要中间体[14]。尽管已经开发了许多合成烯基腈的方法[15,16]，但只有焦等人报道了在浓H₂SO₄和NH₄Br条件下，从末端炔醇和TMSN₃合成烯基腈（方案1b）。在本文中，我们报道了一种新型的金催化串联反应，该反应具有高区域选择性和化学选择性，能够以TMSN₃作为氮源，从易获得的末端炔醇中生成一系列烯基腈。这种方法在温和条件下既适用于仲炔醇也适用于叔炔醇，从而拓宽了该反应的合成应用范围。

结果与讨论

我们首先使用1-(2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇（1a）作为模型底物进行初步研究。在TMSN₃和三氟乙酸（TFA）的存在下，加入5 mol% PPh₃AuCl作为催化剂，在60°C下，于1,2-二氯乙烷（DCE）中反应1小时后，以36%的产率获得了高立体选择性的目标产物(E-3-(2-甲氧基苯基)丙烯腈（2a）（见表，条目1），这为我们的优化研究提供了一个良好的起点。

结论

总结来说，我们开发了一种在高温和温和条件下，使用TMSN₃作为氮源直接将末端炔醇转化为烯基腈的高区域选择性和化学选择性方法。这种方法不仅为合成重要的烯基腈中间体提供了新的策略，还扩展了叠氮化物在炔醇有机转化中的应用范围。此外，该方法对底物的适应性很强，包括多种类型的炔醇。

一般信息

柱色谱分析在硅胶上进行。¹H NMR谱在CDCl₃中以400 MHz频率记录，¹³C NMR谱在CDCl₃中以100 MHz频率记录，使用TMS作为内标。提供了它们的¹H NMR和¹³C NMR谱的副本。溶剂按照标准方法干燥。

炔醇的合成与表征

炔醇1a-1w按照文献[11],[13],[16](b)中的方法制备。

烯基腈衍生物的合成与表征

所有反应均在0.2 mmol规模下进行。在Schlenk管中，加入炔醇1（0.2 mmol）、PPh₃AuCl（5 mol%）、Ag₂CO₃（5 mol%）等试剂。

作者贡献声明

周安曦：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、资源调配、项目管理、研究开展、资金获取。陈洁桥：方法研究、实验设计。杨卓宇：方法研究、实验设计。朱贤宏：方法研究、数据管理。毛刘亮：资金获取、数据分析。季丛斌：数据可视化、资金获取、数据管理。肖强：验证、资源调配。宋贤荣：撰写 – 初稿撰写。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

我们感谢国家自然科学基金（项目编号：22001101）、江西省教育厅的科技研究项目（项目编号：GJJ201703、GJJ180880、GJJ190881）以及上饶市的科技基础应用软科学研究项目（项目编号：2020L012、2020L006）的财政支持。作者还要感谢王刚伟教授的指导与讨论。