原发性抗磷脂综合征与严重精神疾病：一项长期病例对照研究的初步结果

《Thrombosis Update》：Primary antiphospholipid syndrome and severe mental illness: preliminary results of a long-term case-control study

本研究探讨抗磷脂综合征（APS）患者中严重精神疾病（SMI）的风险，发现多克隆或高抗体水平（如强狼疮抗凝物、高滴度抗磷脂抗体）与 psychosis、严重抑郁及高冲动性显著相关，且APS+SMI组静脉/动脉血栓事件更多（1.5 vs 0.8）。结论提示抗体水平可能影响SMI发生，未来需验证抗体减少策略（如免疫治疗）对治疗抵抗性患者的疗效。

　　抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是患者体内存在抗磷脂抗体，这些抗体与血栓形成、妊娠并发症以及一些神经系统疾病密切相关。尽管目前的分类标准主要关注血管事件和妊娠相关问题，但越来越多的研究开始关注APS与严重精神疾病（SMI）之间的潜在联系。本研究通过分析34名具有APS的患者，探讨了多重或高滴度抗磷脂抗体是否增加了严重精神疾病的风险。

在研究中，研究人员筛选了至少5年随访的APS患者，将其中19名同时患有SMI的患者与15名从未被诊断为SMI的APS患者进行对比。结果显示，APS+SMI患者在多个方面表现出显著差异。例如，这些患者中，63%出现了精神分裂症或其他精神障碍，74%表现出高度冲动行为，而这些特征在对照组中几乎不存在。此外，APS+SMI患者中，有44%出现了治疗抵抗性精神疾病，这一比例远高于对照组。

在血管事件和妊娠并发症方面，APS+SMI患者经历的血栓事件数量明显高于对照组。具体而言，APS+SMI患者平均每人经历1.5次血栓事件，而对照组仅为0.8次。这种差异具有统计学意义（P=0.03）。然而，两组在妊娠并发症的发生率上没有显著差异，这表明APS与妊娠相关问题之间的联系可能不如与精神疾病那样明显。

研究还发现，多重抗磷脂抗体的存在显著增加了SMI的风险。具体来说，APS+SMI患者中有68%具有多重抗体，而对照组中没有。这种多重抗体的存在与SMI之间存在21倍的相对风险（95% CI: 1.3–336, P < 0.01）。此外，高滴度抗磷脂抗体（如dRVVT ≥ 2或抗心磷脂/抗β2-糖蛋白I抗体滴度≥80 GPL/MPL）在APS+SMI患者中更为常见，与SMI之间存在7倍的相对风险（95% CI: 1.1–54, P < 0.01）。

在精神疾病的具体表现方面，研究发现，APS+SMI患者中，有12人出现了精神分裂症或其他精神障碍，其中四人对标准治疗无反应。此外，四人患有严重的单相抑郁症，其中两人同样对治疗无反应。在高度冲动行为方面，有14人被认定为高度冲动，其中10人同时伴有精神障碍或严重的单相抑郁症。这些发现表明，APS患者的抗磷脂抗体水平可能与其精神疾病的严重程度和治疗反应性密切相关。

值得注意的是，研究中还发现，一些精神疾病症状可能与抗磷脂抗体对纤维蛋白溶解系统的抑制有关。纤维蛋白溶解系统在组织重塑、情绪处理以及慢性压力后的脑修复过程中起着重要作用。抗磷脂抗体通过抑制这一系统，可能影响神经元的生成和存活，从而导致精神疾病的发生。例如，脑源性神经营养因子（BDNF）及其前体proBDNF在脑组织和胎盘中广泛存在，而抗磷脂抗体可能干扰BDNF的生成，进而影响神经可塑性和修复能力。

此外，研究中还提到，一些精神疾病患者的诊断可能存在不稳定性。例如，在研究样本中，35%的患者被诊断为精神分裂症或其他精神障碍，这一比例远高于其他APS样本中的3–6%。这可能与研究中纳入的患者群体特征有关，如较高的经济困难率，这已被证明对心理健康有负面影响。同时，研究还发现，这些患者的诊断在随访过程中出现变化，这可能与抗磷脂抗体水平的波动有关。

研究还指出，抗磷脂抗体可能通过影响神经元的存活和生成，进而导致精神疾病的出现。例如，抗磷脂抗体可能通过抑制纤维蛋白溶解系统中的关键酶，如组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和纤溶酶，影响BDNF的生成，从而影响大脑功能。因此，针对抗磷脂抗体的治疗策略可能对改善精神疾病症状具有潜在价值。

在治疗方面，研究强调了抗磷脂抗体减少策略的重要性。例如，系统性红斑狼疮（SLE）患者通过使用免疫球蛋白、利妥昔单抗、硼替佐米、血浆置换或骨髓移植等方法，可以实现精神症状的缓解。这些方法可能对具有抗磷脂抗体的SMI患者也具有应用潜力。然而，目前仍缺乏充分的临床证据支持这些干预措施的有效性，因此需要进一步的研究来验证其在精神疾病管理中的作用。

值得注意的是，研究中还提到，羟氯喹在某些情况下可能诱发精神症状，因此在治疗SMI患者时应谨慎使用。此外，研究团队指出，本研究存在一定的局限性，包括样本量较小、缺乏其他潜在的纤维蛋白溶解异常因素的数据（如肠道菌群失调、高血压、高胰岛素血症、高甘油三酯血症或高同型半胱氨酸血症），以及数据来源于病历记录，可能存在信息缺失的风险。

综上所述，本研究初步表明，多重或高滴度抗磷脂抗体可能与严重精神疾病的发生密切相关。未来的研究需要进一步探讨抗磷脂抗体减少策略在SMI治疗中的作用，特别是在那些对标准治疗无效的患者中。同时，研究还提示，抗磷脂抗体可能通过影响纤维蛋白溶解系统和神经元的生成与存活，导致精神疾病的发生，这为理解精神疾病的发病机制提供了新的视角。然而，由于研究样本较小且存在信息缺失的风险，这些结论仍需在更大规模的多中心研究中得到验证。