分子过敏原驱动膜翅目毒液过敏的风险分层与免疫治疗策略优化

本研究针对膜翅目毒液过敏(HVA)中交叉反应性过敏原临床意义不明的问题，开展了分子诊断与免疫治疗(VIT)的队列研究。通过组分解析诊断(CRD)技术，团队发现Api m 1/3/10和Ves v 5/Pol d 5是关键风险标志物，VIT可诱导特异性IgE差异性下降。该研究为精准过敏诊疗提供了分子分层依据，对优化免疫治疗方案具有重要临床意义。

　　

夏日的户外活动总是伴随着被蜂类蜇伤的风险，对过敏体质者而言，这可能是致命的威胁。膜翅目毒液过敏（Hymenoptera venom allergy, HVA）作为严重过敏反应的主要诱因之一，其诊断和治疗一直面临重大挑战。在地中海地区，意大利蜂（Apis mellifera）、黄蜂（Vespula spp.）、欧洲纸巢蜂（Polistes dominula）和大黄蜂（Vespa crabro）是最常见的致敏物种，它们释放的毒液中含有复杂的过敏原成分。虽然组分解析诊断（component-resolved diagnostics, CRD）技术的发展使我们能够在分子水平解析免疫球蛋白E（IgE）致敏谱，但像二肽基肽酶IV（dipeptidyl-peptidase IV, DPPIV）和透明质酸酶（hyaluronidases）这类交叉反应性过敏原的临床意义仍不明确，限制了它们在风险分层和治疗指导中的转化应用。

面对这一困境，由Enrico Scala领衔的研究团队在《World Allergy Organization Journal》上发表了一项开创性研究。他们通过对378例有膜翅目毒液不良反应记录的患者进行回顾性和前瞻性队列分析，首次系统揭示了意大利人群的分子致敏特征与临床表型的关联，并评估了毒液免疫治疗（venom immunotherapy, VIT）的免疫学效应。

研究团队采用多项关键技术方法：通过免疫印迹检测（ImmunoCAP?）系统定量全毒液提取物和重组过敏原的特异性IgE抗体；利用体外抑制实验评估商业毒液提取物的分子组成和过敏原效力；采用线性混合效应模型分析VIT过程中特异性IgE的纵向变化趋势；所有数据均来自意大利罗马IDI-IRCCS基金会过敏门诊2015-2023年间建立的队列。

研究结果

研究人群和基线特征

在66,377例过敏性疾病患者中，378例（0.57%）报告了膜翅目蜇伤不良反应。大型局部反应（LLRs）占64%，且女性显著多见（p<0.01）；系统性反应占36%，男性比例显著更高（p<0.01）。类胰蛋白酶水平在系统性反应患者中显著升高（8.1±1.8 vs 3.1±0.5 ng/mL）。

致敏模式和临床表型

黄蜂毒液致敏明显 predominated：Vespula spp.（52%）、Polistes dominula（48%）和Vespa crabro（34%）的致敏率均高于意大利蜂（26%）。分子分析显示，在蜂毒提取物阳性患者中，52%对Api m 1致敏，47%对Api m 10致敏；排除Api m 5单致敏者后，这些比例分别升至74%、61%和75%。在黄蜂过敏患者中，超过75%显示对物种特异性分子标志物（Ves v 5、Pol d 5）的IgE反应性。多变量逻辑回归显示，仅Api m 1、Api m 3、Ves v 1和Ves v 5的IgE反应性与严重系统性反应独立相关。

毒液免疫治疗的前瞻性评估和纵向分子监测

113例接受VIT的患者在4年随访期间经历了至少1次再蜇伤，无系统性反应报告，仅5%在第一年出现LLRs。纵向分析揭示了特异性IgE应答的独特动力学模式：Ves v 1和Ves v 5早期即显著下降；Api m 1和Api m 5下降较缓慢；而Api m 2、Api m 3和Api m 10保持稳定。4例蜂农患者在VIT第一年后出现Api m 5的新发致敏。

抑制实验

体外抑制实验显示，不同商业VIT提取物的分子组成存在显著差异：Apis mellifera提取物中，ALK和ANA均抑制Api m 1结合，但仅ANA抑制Api m 2；Vespula提取物中，AT和ANA对Ves v 5和Pol d 5的抑制效果良好，但对Ves v 1的抑制仅部分有效。

讨论与结论

该研究证实了分子诊断在膜翅目毒液过敏中的核心价值：Ves v 1、Ves v 5、Api m 1和Api m 3作为独立风险标志物，为风险分层提供了可靠依据；高共致敏率（84%）凸显了区分真正致敏与交叉反应的重要性；VIT诱导的特异性IgE差异性下降模式为治疗监测提供了分子标志。

特别值得注意的是，仅52%的蜂毒提取物阳性患者对Api m 1/3/10致敏，表明近半数提取物阳性可能不代表真正过敏，这强调了CRD在减少误分类和指导治疗中的关键作用。研究还揭示了商业毒液提取物在分子组成上的显著差异，呼吁更好的标准化和分子表征以优化治疗效果。

这项研究为精准过敏诊疗奠定了基础：分子谱分析可优化患者分层和治疗监测；血清学标志物的连续监测为评估疗效和调整治疗持续时间提供了实用指导；提取物组成的差异性问题要求统一的监管标准和改进的过敏原标准化。扩大分子诊断的可及性和提高毒液提取物的保真度，是实现精准过敏医疗的关键步骤，有望带来更好的风险评估、治疗优化和患者预后。