组织嗜酸性粒细胞浸润度对度普利尤单抗治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的疗效预测价值：一项单中心回顾性研究

本研究针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者对度普利尤单抗（dupilumab）治疗反应存在个体差异的临床问题，通过回顾性分析86例患者基线组织嗜酸性粒细胞浸润水平（以50个细胞/高倍视野为界）与疗效的关系。结果显示，高浸润组（≥50个细胞/HPF）在SNOT-22评分改善上显著优于低浸润组（p=0.045），提示组织嗜酸性粒细胞计数可作为预测度普利尤单抗症状改善的生物标志物，为个体化治疗策略提供依据。

　　

在耳鼻喉科领域，慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种令人困扰的疾病，患者长期遭受鼻塞、嗅觉减退等症状折磨。尽管传统治疗方法如鼻用皮质类固醇和功能性内镜鼻窦手术（FESS）有一定效果，但部分患者病情仍反复发作，成为难治性病例。近年来，以度普利尤单抗（dupilumab）为代表的生物制剂为这类患者带来了新希望。作为全人源单克隆抗体，度普利尤单抗通过阻断白细胞介素4受体α亚基（IL-4Rα），抑制IL-4和IL-13信号通路，从而靶向治疗2型炎症。然而，临床观察发现并非所有患者都能从该治疗中同等获益，约10%的患者在临床试验期间仍需救援性全身皮质类固醇或再次手术，这表明存在治疗无应答者群体。

目前医学界尚未找到可靠预测度普利尤单抗疗效的生物标志物。虽然外周血嗜酸性粒细胞计数在嗜酸性哮喘中被证实具有预测价值，但在CRSwNP中的证据并不一致。组织嗜酸性粒细胞浸润作为2型炎症的直接局部表现，可能比血液指标更能反映疾病活动度，但其预测价值尚未明确。为此，研究团队开展了这项单中心回顾性研究，探讨基线组织嗜酸性粒细胞密度（细胞数/高倍视野）是否与度普利尤单抗治疗反应相关。

本研究采用回顾性观察性设计，纳入2020年12月至2024年12月期间在意大利Humanitas大学医院接受度普利尤单抗治疗的严重难治性CRSwNP患者。所有患者均符合意大利药品管理局（AIFA）的生物学制剂使用标准，包括鼻息肉评分（NPS）≥5或鼻窦结局测试22（SNOT-22）评分≥50，且既往皮质类固醇和/或手术治疗失败。关键实验技术包括：组织病理学分析（通过鼻息肉活检标本的苏木精-伊红染色评估嗜酸性粒细胞计数）、临床评估（使用SNOT-22、NPS、Lund-Kennedy评分[LKS]和Lund-Mackay评分[LMS]等多维度指标）以及统计学分析（采用重复测量方差分析评估组内和组间差异）。

研究结果

概述

研究共纳入86例患者，其中57例为低组织嗜酸性粒细胞浸润组（<50个细胞/HPF），29例为高浸润组（≥50个细胞/HPF）。两组患者在人口学特征、合并症和基线实验室参数方面无显著差异，确保了组间可比性。

内镜参数

度普利尤单抗治疗显著改善了所有患者的内镜评分。鼻息肉评分（NPS）从基线的6.11±1.69降至12个月时的2.04±2.12（p<0.001），Lund-Kennedy评分（LKS）从10.15±2.29降至5.47±3.03（p<0.001）。然而，两组间比较显示，组织嗜酸性粒细胞浸润水平对NPS和LKS的改善无显著影响（p值分别为0.518和0.201）。

鼻窦结局测试22（SNOT-22）

SNOT-22评分从基线的63.20±22.99显著改善至12个月时的19.50±14.67（p<0.001）。重要的是，高浸润组表现出更显著的SNOT-22评分改善，这种差异在1个月时即显现（p=0.042），并持续至3个月（p<0.001）和12个月（p=0.001）。重复测量方差分析证实基线组织嗜酸性粒细胞浸润水平显著影响SNOT-22的改善轨迹（p=0.045）。

鼻窦浑浊度

Lund-Mackay评分（LMS）从基线的18.75±4.32显著下降至12个月时的7.70±4.16（p<0.001）。但与内镜参数类似，组织嗜酸性粒细胞浸润水平对LMS改善无显著影响（p=0.819）。

讨论与结论

本研究证实度普利尤单抗在CRSwNP患者中具有快速、持久的疗效。更重要的是，研究发现基线组织嗜酸性粒细胞计数≥50个细胞/HPF与更好的患者报告结局（SNOT-22）改善显著相关，表明局部组织炎症负荷可能预测度普利尤单抗对症状负担的改善效果。这一发现与既往研究一致，如Kim等报道鼻息肉组织嗜酸性粒细胞计数与合并哮喘的CRSwNP患者临床改善相关。

值得注意的是，组织嗜酸性粒细胞浸润仅与患者报告结局相关，而与客观内镜或影像学指标无显著关联。这种差异可能反映了症状感知与形态学改变之间的部分分离，提示当前基于息肉大小或鼻窦浑浊度的评估方法可能无法完全捕捉度普利尤单抗对微观炎症环境的调节作用。

研究选择的50个细胞/HPF阈值基于既往文献，具有临床实用性和可操作性。然而，组织嗜酸性粒细胞分布的异质性和观察者间变异是需要考虑的局限性。未来研究可探索更精确的量化方法，如单位面积绝对计数或嗜酸性粒细胞占总炎症细胞比例。

本研究作为单中心回顾性研究存在一定局限性，但结果为组织嗜酸性粒细胞作为预测标志物提供了有力证据。未来需要更大规模的前瞻性研究验证这一发现，并探索其在其他靶向2型炎症的生物制剂（如抗IL-5、抗IgE疗法）中的预测价值。

总之，本研究首次证实组织嗜酸性粒细胞浸润程度可能与度普利尤单抗治疗CRSwNP的症状改善相关。将组织病理学评估纳入临床决策流程，有望推动CRSwNP治疗向更精准、个性化的方向发展。该论文发表于《World Allergy Organization Journal》，为临床医生选择可能从度普利尤单抗治疗中获益最大的患者群体提供了重要参考。