日本多中心研究揭示联合免疫疗法治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的疗效与安全性差异

【编辑推荐】针对晚期非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）缺乏有效治疗方案的临床难题，日本研究团队开展了一项多中心回顾性研究，比较了免疫检查点抑制剂（ICI）+ICI与ICI+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合疗法的疗效。结果显示，nccRCC患者总生存期（OS）显著短于透明细胞癌（cc-RCC）组（27.8 vs 62.8个月，p<0.001），提示nccRCC患者需谨慎选择ICI+ICI方案。该研究为nccRCC个体化治疗提供了重要循证依据。

　　

肾细胞癌（RCC）是全球范围内约占2%的恶性肿瘤，其发病率在过去几十年中持续上升。尽管早期肾细胞癌患者的5年癌症特异性生存率（CSS）可达90%，但约三分之一患者初诊时已发生转移，20-50%术后患者会出现局部复发或远处转移。晚期肾细胞癌（aRCC）的5年CSS率尤为不佳，仅12-14%。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现显著改变了aRCC的治疗策略，多项III期随机对照试验证明，ICI+ICI（如nivolumab+ipilimumab）或ICI+TKI（如pembrolizumab+axitinib）联合方案较传统舒尼替尼（SUN）治疗显著改善预后。然而，这些研究主要针对占70-85%的透明细胞肾细胞癌（cc-RCC），而对病理特征迥异、发生率较低的非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）的治疗效果数据有限。目前nccRCC的系统治疗推荐方案匮乏，临床管理多参照cc-RCC标准，但近期研究表明nccRCC对免疫联合治疗的响应可能存在显著差异，亟需针对该亚型的独立评估。

本研究由日本12家医疗机构共同参与，回顾性分析了2018年8月至2023年11月期间接受一线联合免疫治疗的aRCC患者数据，主要比较nccRCC与cc-RCC患者的总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究采用Kaplan-Meier法生存分析、log-rank检验组间差异，并依据RECIST 1.1标准评估肿瘤响应。

关键技术与方法

研究纳入186例aRCC患者（nccRCC 21例，cc-RCC 165例），收集基线临床病理数据包括年龄、性别、IMDC风险分级、组织学类型、手术史、治疗方案和转移部位。治疗方案遵循国际标准：NIVO+IPI采用3 mg/kg nivolumab联合1 mg/kg ipilimumab每3周给药，诱导4周期后改为nivolumab单药维持；ICI+TKI方案包括avelumab+axitinib、pembrolizumab+axitinib、nivolumab+cabozantinib和pembrolizumab+lenvatinib，剂量按指南执行。疗效评估通过每1-3个月CT/MRI影像学检查，依据RECIST 1.1标准记录最佳总体响应（BOR）。安全性根据CTCAE 5.0标准评价治疗相关不良事件（TRAEs）。

研究结果

疗效与生存分析

中位随访20个月，nccRCC组中位OS显著短于cc-RCC组（27.8 vs 62.8个月，p<0.001），PFS亦呈现缩短趋势（5.3 vs 32.8个月，p=0.113）。亚组分析显示，接受ICI+ICI治疗的nccRCC患者中位OS仅23.5个月，显著低于cc-RCC组（62.8个月，p<0.001），而ICI+TKI治疗组两类患者OS无显著差异。ORR在nccRCC和cc-RCC组分别为52.4%和63.6%，其中ICI+TKI方案的ORR和DCR在cc-RCC组更优。组织学亚型分析提示papillary RCC ORR达60%，chromophobe RCC为50%，而MiT家族易位RCC无效。

安全性特征

nccRCC组ICI+TKI治疗的所有级别TRAEs发生率为100%，≥3级TRAEs在PEM+LEN方案中达75%；cc-RCC组相应比率较低。27.3%的nccRCC患者因ICI+ICI的TRAEs终止治疗，而ICI+TKI组无治疗中止。无TRAEs相关死亡事件。

结论与讨论

本研究证实，在ICI治疗时代，nccRCC患者的肿瘤学结局显著差于cc-RCC患者，尤其ICI+ICI方案差异明显。既往SUNNIFORECAST试验虽显示双免疫治疗对nccRCC有临床获益，但本研究提示其疗效可能受组织学异质性影响。ICI+TKI方案在nccRCC中展现出与cc-RCC相当的ORR和生存趋势，可能与TKI靶向MET等通路相关——cabozantinib对papillary RCC的PFS优势已获证实。近期II期试验中nivolumab+cabozantinib和pembrolizumab+lenvatinib分别报告54%和49%的ORR，支持ICI+TKI作为nccRCC潜力方案。

研究局限性包括回顾性设计、样本量小及病理诊断依赖穿刺活检可能引入偏差。此外，nccRCC包含多种分子特征迥异的亚型（如FH缺陷型RCC对sintilimab+axitinib响应率达100%），未来需基于基因组信息制定个体化策略。结论强调，nccRCC患者选择ICI+ICI方案需严格评估适应证，而ICI+TKI可能是更优选择。该成果发表于《Scientific Reports》，为nccRCC精准治疗提供了现实世界证据。