肥胖通过激活结肠局部肾素-血管紧张素系统（RAS）加剧实验性结肠炎的机制研究

本研究聚焦于高脂饮食（HFD）诱导的肥胖如何通过激活肠道局部肾素-血管紧张素系统（RAS）加剧实验性结肠炎。研究人员通过动物模型发现，肥胖显著上调结肠中血管紧张素Ⅱ受体（AT1R）、血管紧张素原（AGT）和肾素（Renin）的表达，破坏肠上皮紧密连接蛋白Occludin，增加肠道通透性，并促进促炎因子（如TNF-α、IL-6、IFN-γ）释放。使用RAS抑制剂氯沙坦（Losartan）可有效缓解结肠炎症状。该研究为肥胖相关炎症性肠病（IBD）的机制研究和靶向治疗提供了重要依据。

　　

肥胖已成为全球性的健康问题，它不仅与代谢性疾病密切相关，还被认为是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）的重要风险因素。然而，肥胖究竟如何影响IBD的发生与发展，其背后的分子机制尚未完全明确。近年来，肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）在炎症和代谢调节中的作用逐渐受到关注，特别是在脂肪组织和肠道中均有RAS组分的表达，提示它可能在肥胖与肠道炎症的交互中扮演关键角色。

在这一背景下，潘毛毛、徐强、黄林静等研究人员在《Scientific Reports》上发表了一项研究，探讨了高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）诱导的肥胖是否通过激活结肠局部RAS加剧实验性结肠炎。该研究不仅揭示了肥胖与结肠炎之间的新联系，还为临床治疗提供了潜在的靶点。

为了开展这项研究，团队选用C57BL/6J小鼠，通过10周的高脂饮食喂养建立肥胖模型，并与低脂饮食（Low-Fat Diet, LFD）组进行对比。之后，使用2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导实验性结肠炎，模拟人类IBD尤其是克罗恩病（Crohn’s Disease）的某些特征。在技术方法上，研究团队综合运用了组织学分析（H&E染色）、蛋白质免疫印迹（Western Blot）检测Occludin、AT1R、AGT和Renin等蛋白表达，实时荧光定量PCR（qRT-PCR）分析细胞因子mRNA水平，酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清TNF-α，肠道通透性实验（FITC-葡聚糖口服灌胃法），以及流式细胞术（FACS）分析结肠 lamina propria 中Th17细胞比例。

研究结果显示，长期高脂饮食成功诱导了小鼠肥胖，表现为体重显著增加，血浆中甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和TNF-α水平升高。在TNBS诱导后，肥胖小鼠表现出更严重的结肠炎症状，包括体重下降更明显、结肠缩短、肿胀和溃疡形成增多，临床和组织学评分均高于低脂饮食组。

机制上，肥胖显著激活了结肠局部RAS，Western Blot和qRT-PCR均显示AT1R、AGT和Renin在蛋白和mRNA水平显著上调。与此同时，抗炎作用的AT2R表达下调，而MasR（Mas1）表达升高，研究者认为这可能是对AT1R过度激活的一种代偿反应。

肠道屏障功能分析表明，肥胖小鼠结肠中紧密连接蛋白Occludin表达显著降低，肠道通透性增加（FITC-葡聚糖试验血清水平升高），这为炎症因子如TNF-α、IL-6和IFN-γ的侵入和免疫反应加剧提供了条件。此外，流式细胞术结果显示，肥胖组结肠lamina propria中CD4⁺ Th17细胞比例升高，而这一现象在RAS抑制剂干预后得以逆转。

研究进一步通过药理学方法验证RAS的作用。使用AT1R阻断剂氯沙坦（Losartan）干预后，肥胖小鼠的结肠炎症状明显缓解，体重损失减少，结肠损伤评分下降，Occludin蛋白表达部分恢复，肠道通透性改善，Th17细胞比例降低，促炎因子水平也显著下降。

这些结果说明，肥胖通过激活肠道局部RAS，破坏上皮屏障，增强免疫炎症反应，从而加剧结肠炎的发展；而抑制RAS信号则可有效减轻这些病理变化。

该研究的讨论部分强调，肥胖状态下，脂肪组织来源的血管紧张素原（AGT）和其他RAS组分可能通过内分泌或旁分泌作用影响肠道环境，进而促进IBD发展。这不仅深化了对肥胖与IBD关联机制的理解，也为使用RAS抑制剂（如ACE抑制剂或ARB药物）治疗肥胖相关结肠炎提供了理论依据。未来研究可进一步探索营养干预、体重管理以及针对R系统的靶向药物在临床中的应用前景。