雌激素相关受体基因表达与孤立性REM睡眠行为障碍皮质萎缩的性别差异相关联

本研究针对孤立性REM睡眠行为障碍（iRBD）这一突触核蛋白病最强前驱标志物，通过国际多中心888例MRI数据分析，首次揭示男性患者较女性出现更广泛严重的皮质萎缩。成像转录组学发现女性患者受累区域与健康脑中雌激素相关受体基因（ESRRG/ESRRα）高表达区域高度吻合，为前驱期突触核蛋白病的性别特异性神经保护机制提供了重要依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，孤立性REM睡眠行为障碍（isolated REM sleep behavior disorder, iRBD）已成为科学家们重点关注的前驱期标志物。这种特殊的睡眠障碍表现为患者在REM睡眠期间出现梦境演绎行为，包括发声、肢体活动甚至剧烈的动作，是α-突触核蛋白病（synucleinopathies）最早期的临床表现之一。超过70%的iRBD患者最终会转化为帕金森病（Parkinson's disease, PD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）或多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA），转化过程可能长达15年，这为研究神经退行性变的早期机制提供了宝贵的时间窗口。

然而，一个引人深思的现象是：iRBD具有明显的男性 predominance，男女比例高达8:1，这种性别失衡背后的神经生物学机制至今未明。在显性突触核蛋白病中，性别差异已有较多报道——男性通常表现出更早的发病年龄、更严重的运动障碍和更广泛的神经退行性变，而女性则显示出相对的神经保护作用，可能与雌激素的作用有关。但在前驱期iRBD阶段，性别是否以及如何影响大脑结构变化，仍然是一个待解的重要科学问题。

为了解决这个问题，由Shady Rahayel领导的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新研究成果。研究人员利用国际上最大的多中心MRI数据集，包含888名参与者（408名经多导睡眠图确诊的iRBD患者和480名健康对照）的脑部扫描数据，深入探讨了iRBD中皮质萎缩的性别差异及其潜在的分子机制。

研究团队采用了几项关键技术方法：首先使用FreeSurfer进行基于顶点的皮质表面分析，生成全脑顶点水平的皮质厚度图；接着采用ComBat工具对多中心数据进行协调，消除扫描仪特异性效应；然后通过W-scoring技术对皮质厚度值进行标准化，消除年龄和性别效应；最后利用艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的基因表达数据和成像转录组学方法，分析皮质萎缩模式与基因表达的空间关联。样本来源于九个国际中心的前瞻性队列，包括加拿大、捷克、英国、法国、澳大利亚、丹麦、意大利和美国的研究中心。

研究结果揭示了令人瞩目的性别差异模式：

Demographics and clinical characteristics（人口统计学和临床特征）

最终分析样本包括343名iRBD患者和344名年龄匹配的健康对照。iRBD组中女性占14%（49人），男性占86%（294人），而对照组中女性占38%（131人），男性占62%（213人）， confirming iRBD的男性 predominance。重要的是，iRBD组内男性和女性在年龄、MDS-UPDRS-III（运动评分）、MoCA（认知评分）、RBD症状持续时间等临床特征上无显著差异，确保了后续比较的可靠性。

Sex impacts cortical thickness differently in iRBD and controls（性别对iRBD和对照组的皮质厚度影响不同）

基于顶点的表面分析发现了三个显著的性别-组别交互作用皮质簇：左后扣带皮层（7846 mm2）、左上顶叶皮层（3279 mm2）和右中央旁皮层（8607 mm2）。在这些区域中，男性iRBD患者比女性表现出显著更严重的皮质变薄，而这种差异在健康对照组中不存在。

Cortical atrophy differs based on sex in iRBD（iRBD中基于性别的皮质萎缩差异）

分区分析显示，男性iRBD患者在左半球191个区域（38%）、右半球298个区域（60%）出现显著萎缩，而女性仅在左半球53个区域（11%）、右半球84个区域（17%）显示萎缩。经过FDR校正后，男性仍有大量区域保持显著，而女性只有左半球4个区域保持显著。这表明尽管临床特征相似，女性iRBD患者的皮质萎缩明显更轻、更局限。

Estrogen-related receptor genes are associated with sex effects in iRBD（雌激素相关受体基因与iRBD中的性别效应相关）

成像转录组学分析发现，女性iRBD患者受累较轻的脑区与健康脑中核类固醇受体活性相关基因的高表达区域高度吻合。偏最小二乘回归识别出两个显著潜在变量（LV1和LV3），它们与皮质厚度的性别交互估计值显著相关。

基因集富集分析显示，LV1中核类固醇受体活性（8/20基因，40%）显著富集，其中最相关的基因是ESRRG（雌激素相关受体γ，bootstrap ratio=13.33）和ESRRA（雌激素相关受体α，bootstrap ratio=10.92）。LV3中嗅觉受体活性（29/48基因，60%）显著富集。

Brain-enriched expression of ESRRG in sex-related cortical atrophy（ESRRG在与性别相关的皮质萎缩中的脑富集表达）

GTEx数据分析显示，ESRRG表现出更脑特异性的表达模式，而ESRRA则呈现更广泛的分布模式。在过表达基因的组织类型中，ESRRG有48%（13/27）是脑组织，而ESRRA只有7%（2/27）是脑组织，差异显著（X2[1]=9.23, P=0.002）。

研究结论和讨论部分强调，这项研究首次在大规模多中心iRBD样本中证明了皮质萎缩存在显著性别差异，男性患者表现出更广泛和严重的皮质变薄。这种差异不能由年龄、临床严重程度或其他混淆因素解释，表明女性可能存在特异性神经保护机制。

转录组学分析将这种保护效应与雌激素相关受体基因（特别是ESRRG）联系起来。ESRRG和ESRRA是参与线粒体生物发生、能量稳态和神经元代谢的核受体，作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的关键调节因子，在线粒体功能、氧化代谢和突触维持中起核心作用。研究团队发现，女性iRBD患者萎缩较轻的脑区恰好是ESRRG高表达的区域，且ESRRG具有脑特异性表达模式，这为理解性别特异性神经保护提供了分子基础。

这些发现具有重要的临床意义：首先，强调了在前驱期神经退行性疾病研究中考虑性别因素的重要性；其次，揭示了雌激素相关通路可能是延缓突触核蛋白病神经退行性变的潜在治疗靶点；最后，为开发性别特异性的精准治疗策略提供了理论基础。研究人员建议，未来的神经保护试验应该考虑性别分层随机化，使用性别特异性的参考曲线来评估治疗效果，从而提高统计效能和减少样本量需求。

总之，这项研究不仅揭示了iRBD中皮质萎缩的性别差异现象，更重要的是通过整合多中心神经影像和转录组学数据，发现了潜在的分子机制，为理解前驱期突触核蛋白病的性别特异性神经保护机制提供了重要见解，为未来开发个性化治疗策略指明了方向。