新型糖肽抗生素EVG7通过保护毛螺菌科有效预防艰难梭菌复发感染

本研究针对口服万古霉素治疗艰难梭菌感染(CDI)高复发率的临床难题，开发了实验性糖肽抗生素EVG7。通过体外药敏试验和小鼠模型证实，EVG7对艰难梭菌的抗菌活性是万古霉素的8-16倍（MIC50 0.125 μg/mL），且低剂量口服（0.04 mg/mL）能有效治疗原发性CDI并预防复发。机制研究表明EVG7可特异性保留与抗定植相关的毛螺菌科(Lachnospiraceae)细菌，为开发微生态友好的抗CDI疗法提供了新策略。

　　

在当今医疗环境中，艰难梭菌(Clostridioides difficile)已成为医院和社区获得性腹泻的重要病原体。这种革兰氏阳性厌氧菌的芽孢对酒精消毒剂和常规清洁具有顽强抵抗力，能在医院环境中存活数月，导致传播链难以切断。更严峻的是，抗生素治疗本身就像一把双刃剑——虽然能暂时控制感染，却会进一步破坏肠道微生态平衡，为艰难梭菌的再次繁殖创造温床。

目前一线治疗药物万古霉素(vancomycin)面临双重困境：约25%的患者在治疗结束后2-8周内出现复发感染(rCDI)，且其广谱抗菌特性会无差别清除保护性共生菌，增加继发感染风险。非达霉素(fidaxomicin)虽复发率较低，但已出现耐药株报道。粪菌移植(FMT)虽效果显著，却存在供体差异大、病原体传播风险等局限性。这些挑战凸显了开发既能高效清除病原体又能保护肠道微生态的新型抗生素的迫切需求。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，荷兰莱顿大学与北卡罗来纳州立大学的研究团队将目光投向了一种实验性糖肽抗生素EVG7。这种半合成万古霉素衍生物此前已被证明对多种耐药革兰氏阳性菌具有优异活性，且安全性良好。研究人员通过系统的体外和体内实验，探索了其在艰难梭菌感染治疗中的应用潜力。

研究团队采用的主要技术方法包括：琼脂稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)、建立复发性CDI小鼠模型（使用C57BL/6J雄性小鼠，通过头孢哌酮预处理建立易感模型）、粪便和盲肠内容物的细菌载量定量分析、Vero细胞细胞毒性试验检测毒素活性，以及对小鼠肠道微生物组进行16S rRNA Illumina测序分析。

EVG7在体外对艰难梭菌临床分离株的活性优于万古霉素

研究人员首先评估了EVG7对涵盖不同系统发育分支的临床艰难梭菌分离株的抗菌活性。琼脂稀释法药敏试验显示，EVG7的MIC₅₀值为0.125 μg/mL，而万古霉素为1 μg/mL，表明艰难梭菌对EVG7的敏感性提高了8倍。在所有测试分支中，EVG7的MIC值始终比万古霉素低8-16倍，包括与流行病暴发相关的分支2（含PCR核糖型027/176）和分支5（核糖型078）。

口服EVG7可预防体内CDI复发而万古霉素不能

在验证性小鼠模型中，低剂量EVG7（0.04 mg/mL饮水）在治疗原发性CDI和预防复发方面均优于10倍高剂量的万古霉素（0.4 mg/mL）。万古霉素治疗组小鼠在停药后13-15天出现复发，表现为体重下降、临床评分升高，盲肠内容物中艰难梭菌载量和毒素活性显著回升。而EVG7治疗组小鼠在整个观察期无复发迹象，盲肠载量（P≤0.0001）和毒素活性（P≤0.0001）均显著低于万古霉素组。

剂量探索实验发现，高剂量EVG7（0.4 mg/mL）效果反而不如低剂量，提示超过一定浓度阈值时，EVG7可能开始清除与抵抗艰难梭菌定植相关的保护性细菌。

低剂量口服EVG7靶向艰难梭菌的同时保护毛螺菌科

微生物组分析显示，EVG7治疗组小鼠盲肠微生物群的香农多样性（P=0.0001）和Chao1丰富度（P=0.0009）显著高于万古霉素组。主坐标分析表明两种抗生素处理的微生物群落存在显著差异（P=0.001）。核心微生物分析发现，EVG7组毛螺菌科(Lachnospiraceae)和双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)相对丰度增加，而万古霉素组乳杆菌科(Lactobacillaceae)和肠球菌科(Enterococcaceae)过度生长——后者与艰难梭菌定植正相关。

主响应曲线分析进一步证实，EVG7治疗期间毛螺菌科和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)等保护性菌群的绝对丰度增加，而肠球菌科和阿克曼菌科(Akkermansiaceae)丰度降低。纵向分析显示EVG7治疗期间粪便中毛螺菌科相对丰度持续上升，而万古霉素组则急剧下降。

EVG7的抗菌谱支持清除艰难梭菌同时保护共生菌

体外药敏试验发现，对革兰氏阳性共生菌，EVG7的MIC值通常比万古霉素低4-8倍。值得注意的是，万古霉素对毛螺菌科（MIC 0.25-0.5 μg/mL）的敏感性高于对艰难梭菌（MIC 1 μg/mL），而EVG7未显示此现象，说明万古霉素治疗时会先于清除艰难梭菌而清除保护性毛螺菌科。对革兰氏阴性菌，EVG7对某些厌氧菌（如A. onderdonkii、P. clara和A. muciniphila）表现出中等敏感性，而万古霉素则完全无效。

研究结论表明，EVG7通过其独特的抗菌谱实现了微生态保护与病原清除的平衡。与万古霉素相比，EVG7对艰难梭菌具有更强杀菌活性，同时对保护性毛螺菌科破坏较小。这种选择性抗菌特性使其成为预防CDI复发的理想候选药物，尤其适用于传统抗生素治疗失败或高风险人群。

该研究的创新之处在于首次揭示了EVG7在分子水平上的双重优势：一方面通过增强对艰难梭菌的靶向性提高治疗效率，另一方面通过保留关键保护菌群维持肠道微生态稳定。这种"精准抗菌"策略为未来抗生素研发提供了新范式，有望改变目前CDI治疗中复发率高的临床困境。

随着抗生素耐药性问题日益严峻，EVG7所代表的微生态友好型抗菌策略不仅对CDI治疗具有重要意义，也为其他肠道感染性疾病提供了新思路。未来研究将聚焦EVG7的临床转化，包括剂量优化、人群适应症筛选以及与其他微生物导向疗法的联合应用前景。