综述：中枢与外周神经回路调节葡萄糖稳态

这篇综述系统阐述了中枢与外周神经回路在葡萄糖稳态调控中的核心作用，详细介绍了关键脑区（如下丘脑、脑干）和自主神经通路如何通过感知血糖变化、整合代谢信号来精细调节肝脏糖生成、胰腺激素分泌和脂肪代谢。作者强调新技术（如光遗传学、化学遗传学）推动了神经代谢回路的精准解析，为开发靶向神经调控的糖尿病新疗法（如GLP-1RA、SGLT2i、生物电子疗法）提供了重要科学依据。

　　

葡萄糖感知神经元

大脑通过特化的葡萄糖兴奋型（GE）和葡萄糖抑制型（GI）神经元感知血糖变化。GE神经元在血糖升高时放电增加，其机制类似胰腺β细胞，依赖葡萄糖激酶（glucokinase）磷酸化葡萄糖，导致ATP敏感性钾通道（K_ATP）关闭、神经元去极化。人类葡萄糖激酶激活突变会导致高胰岛素血症和低血糖，而功能降低则引发糖尿病。除K_ATP通道外，瞬时受体电位规范型3（TRPC3）通道、甜味受体（T1R2/T1R3）和钠-葡萄糖协同转运体（SGLT）也参与非代谢依赖性的葡萄糖感知。线粒体动力学蛋白（如DRP1、解耦联蛋白2）可调节GE神经元的敏感性和数量。GI神经元在低血糖时激活，涉及ATP/ADP比率下降、AMPK激活和一氧化氮生成。

调节葡萄糖稳态的神经回路

中枢神经回路通过整合营养信号和激素信号，协调自主神经系统（交感神经和副交感神经）调控代谢器官功能。

下丘脑对葡萄糖稳态的调控

下丘脑是调节摄食、能量消耗和葡萄糖代谢的关键脑区。

弓状核（ARC）：位于血脑屏障通透的正中隆起附近，直接感知血液中的葡萄糖和瘦素（leptin）。AgRP/NPY神经元激活诱导全身胰岛素抵抗，而POMC神经元通过葡萄糖感知和释放α-MSH改善胰岛素敏感性。肥胖和2型糖尿病会损害POMC神经元的葡萄糖感知能力。新发现的BNC2神经元激活可改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。

室旁核（PVH）：包含葡萄糖感知神经元，参与低血糖反调节反应（CRR）。激活催产素神经元可通过交感神经系统升高血糖，而CRH神经元激活启动HPA轴反应诱导高血糖。精氨酸加压素（AVP）神经元在低血糖时刺激胰高血糖素分泌。

腹内侧核（VMH）：是葡萄糖稳态调节最重要的核团之一，SF-1神经元双向调控血糖——激活提高肌肉胰岛素敏感性降低血糖，而阻断谷氨酸释放则削弱低血糖时的胰高血糖素反应。葡萄糖激酶表达神经元激活通过胰高血糖素释放和肝糖生成升高血糖。UCP2表达缺失会损害GE神经元功能，导致胰岛素敏感性下降。

背内侧核（DMH）：接收来自孤束核（NTS）的投射，间接响应营养状态变化。GLP-1受体表达神经元激活降低血糖，而NPY表达神经元敲低改善胰岛素敏感性。

脑干对葡萄糖稳态的调控

孤束核（NTS）：接收迷走神经传入信号，包含GLP-1、NPY、POMC和CCK等多种神经肽能神经元。葡萄糖输注到NTS可降低肝糖生成，GLUT1敲低削弱该反应。GLUT2表达GABA能神经元被低血糖激活，投射至迷走神经背核（DMV）调节副交感神经，增加胰高血糖素分泌。激活NTS GABA能神经元抑制DMV副交感神经元，升高胰高血糖素和血糖。

迷走神经背核（DMV）：是副交感节前神经元主要聚集区，调节胰腺和肝脏代谢。激活胆碱乙酰转移酶（ChAT）神经元通过肝糖异生升高血糖。DMV神经元表达FGF、GLP-1等受体，接收PVH和ARC的投射输入。

臂旁核（PBN）：整合内外感觉信息，CCK表达神经元被糖剥夺激活，升高血糖、皮质酮和胰高血糖素。PBN参与应激诱导的血糖反应。

蓝斑（LC）和延髓头端腹外侧区（RVLM）：调节交感神经系统（SNS）和血糖。激活RVLM神经元通过SNS和皮质酮升高血糖，而其儿茶酚胺能神经元消融削弱应激血糖反应。LC神经元激活增加SNS活性驱动血糖升高。

边缘系统对葡萄糖稳态的调控

终纹床核（BNST）：接收VMH SF-1神经元投射，激活后增加皮质酮和血糖。BNST GAD2+投射至ARC升高血糖，而谷氨酸能神经元投射至下丘脑外侧（LH）减少摄食。

中央杏仁核（CeA）：与胰岛存在解剖连接，被低血糖激活。CeA胰岛素和IGF-1受体缺失损害葡萄糖耐量。

海马：胰岛素和IGF受体缺失导致高血糖和葡萄糖不耐受。海马尖波涟漪（SWR）活动与间质葡萄糖水平下降相关，调节食物摄入和葡萄糖代谢。

性别差异

男性成年后患2型糖尿病风险更高，而女性更易肥胖但胰岛素敏感性更强。雌激素通过雌激素α受体（ERα）发挥保护作用。小鼠下丘脑AgRP、NPY表达存在性别差异，POMC缺失在雌性引发葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。VMH SF-1神经元中代谢型谷氨酸受体mGluR5缺失削弱雌激素对葡萄糖耐量的调节。PVH维生素D受体敲低仅在肥胖雄鼠损害葡萄糖耐量。NTS富含雌激素受体，雌激素增强CCK饱腹信号。雄性睾酮水平下降增加糖尿病风险。

调节代谢功能的外周神经回路

代谢器官（肝、胰腺、脂肪）受自主神经（交感和副交感）和感觉神经支配。

交感神经系统（SNS）：激活通过去甲肾上腺素作用于肝细胞肾上腺素能受体，刺激糖异生和糖原分解，增加肝血流。在胰腺，SNS增加胰高血糖素释放、抑制胰岛素分泌，引发血管收缩。在脂肪组织，SNS诱导产热、脂解和白色脂肪“褐变”（beiging）。

副交感神经系统：迷走神经激活调节肝糖分解、糖异生和糖原合成降低血糖。DMV中MC4R神经元激活降低神经元活动，可能作为低血糖反调节的一部分。胰腺副交感神经激活增强葡萄糖刺激的胰岛素释放和胰高血糖素分泌，增加胰腺血流。

感觉神经：通过释放P物质和CGRP等神经肽局部作用并传回信息。肝迷走感觉神经元消融改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。胰腺TRPV1感觉纤维缺失抑制胰岛素释放，而FGF3表达迷走感觉神经增强胰岛素分泌。白色脂肪脊髓感觉神经限制交感神经作用，其消融增加脂解和褐变。

肠神经系统（ENS）：由黏膜下和肌间神经丛组成，调节胃肠动力、分泌和免疫功能。GLP-1作用于肠神经元增加一氧化氮（NO）信号改善血糖控制。肠神经肽甘丙肽减缓胃肠蠕动，增加下丘脑NO信号增强肌肉和肝脏葡萄糖摄取。肠道微生物组通过血清素调节ENS成熟和迷走感觉神经活动，影响NTS和PVH神经元功能。

葡萄糖与代谢功能障碍的神经调节

肥胖通过促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）引起下丘脑炎症，破坏瘦素和胰岛素信号传导。IKKβ/NF-κB通路激活损害胰岛素敏感性。雄性小鼠更易出现下丘脑神经炎症。肥胖个体循环IL-17和IFN-γ增加，MRI显示下丘脑炎症信号。高脂饮食导致肝交感神经病变和肠神经元减少，db/db小鼠胰岛交感神经支配增加。

衰老伴随葡萄糖耐量下降，下丘脑POMC神经元活动降低，空腹对AgRP神经元活动的效应减弱，NPY表达和受体活动下降。

葡萄糖控制的药理学方法

GLP-1受体激动剂：中枢GLP-1R调节食欲和葡萄糖代谢。GLP-1RA和DPP4抑制剂通过神经系统和胰岛作用有效降低血糖。新型口服小分子GLP-1RA可自由进入CNS激活关键脑区GLP-1R。双重GIP/GLP-1受体激动剂和GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂显示出更强降糖效果。中枢GIP受体激活也可能贡献血糖降低。

SGLT2抑制剂：抑制肾脏葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄。SGLT2在脑内表达，参与食欲和自主神经调节。SGLT2i增强胰岛素敏感性，降低RVLM神经元活动减弱SNS活性，改善血糖和血压。

未来药理学方向

当前挑战包括给药途径（注射顺应性）、胃肠道副作用（60%患者报告恶心呕吐）和疗效差异（10-15%无应答者）。长效制剂和口服制剂正在开发中。其他肽类如oxyntomodulin（作用于GLP-1R和胰高血糖素受体）和胰淀素类似物（与GLP-1RA联用）可改善代谢指标。神经激肽2受体（NK2R）激动剂抑制摄食、降低血糖并增强胰岛素敏感性。

葡萄糖调节的生物电子调制

中枢调制：深部脑刺激（DBS）调节神经元网络活动改变神经递质释放。伏隔核DBS刺激胰高血糖素释放升高血糖，而丘脑底核DBS降低内源性葡萄糖生成。下丘脑DBS（VMH和LHA）可减少摄食、增加代谢率促进减肥，但参数敏感需个体化优化。边缘系统DBS（如伏隔核）可减轻体重和暴食行为，但可能伴随心理风险。非侵入性经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激可改善胰岛素敏感性和葡萄糖摄取。

外周生物电子调制：迷走神经刺激（VNS）改善代谢参数，经皮耳迷走神经刺激（taVNS）改善葡萄糖耐量和收缩压。植入式迷走神经刺激器在肥胖2型糖尿病患者中降低体重、BMI和HbA1c。超声刺激（pFUS）靶向肝门区调节感觉输入，改善胰岛素敏感性和血糖。新技术如可拉伸导体、无线可生物吸收植入物允许更特异的外周神经调制。光遗传学调控胰腺胆碱能神经支配可增强胰岛素分泌和β细胞扩增，但需基因治疗和光传递。

结论

神经代谢回路研究的长足进步催生了新型药理和生物电子疗法，通过靶向中枢和外周神经回路为糖尿病治疗开辟了新途径。