综述：干细胞和细胞外囊泡通过代谢调节治疗缺血性心脏病

《npj Cardiovascular Health》：Metabolic regulation for the treatment of ischemic heart disease with stem cells and extracellular vesicles

本综述系统阐述了缺血性心脏病（IHD）中心肌代谢重构的关键机制，重点探讨了干细胞（SCs）和细胞外囊泡（EVs）通过调控葡萄糖、脂肪酸、支链氨基酸（BCAAs）和酮体代谢，以及改善线粒体功能障碍（如氧化应激、动力学失衡和线粒体自噬）来促进心肌修复的最新进展。文章为代谢靶向治疗IHD提供了新的理论依据和治疗策略。

　　

代谢紊乱在缺血性心脏病中的作用

心脏收缩和舒张需要持续的三磷酸腺苷（ATP）供应，其基础是底物代谢。脂肪酸贡献约70-90%的ATP，其余部分来源于碳水化合物以及少量酮体和氨基酸。能量代谢紊乱已被广泛认为是IHD进展的核心方面，可分为底物代谢紊乱和线粒体功能障碍。梗死边界区内膜区域承受更高的壁应力，可能驱动进行性的代谢和功能损伤，这是心力衰竭（HF）进展的关键因素。

底物代谢紊乱

葡萄糖代谢：外源性葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白1型（GLUT1）和4型（GLUT4）进入心肌细胞，经己糖激酶（HK）催化为6-磷酸葡萄糖（G-6-P）。心肌缺血后心肌细胞糖酵解增强对细胞存活至关重要。增强的糖酵解通量不仅能在缺氧条件下提供快速能量，还支持合成代谢，诱导肥厚反应。心肌损伤后，GLUT1过表达的新生小鼠葡萄糖摄取增加，通过增加核苷酸合成增强有丝分裂活性。小鼠心肌缺血10分钟后，缺血区葡萄糖氧化增加，并利用乳酸进行能量补偿。离体心脏灌注实验显示再灌注时糖酵解通量增加而葡萄糖氧化减少。猪慢性冠状动脉疾病模型中，缺血组织线粒体丙酮酸载体（MPC）、柠檬酸合酶（CS）和复合体II水平升高，表明缺血后需氧葡萄糖氧化增加。缺血再灌注损伤（IRI）下调GLUT4表达，而丙酮酸脱氢酶E1 α亚基过表达或多巴胺受体D4激活可上调GLUT4，减轻心脏损伤。相反，RabGTP酶激活蛋白TBC1D4敲除加剧IRI。此外，促进PKM2四聚化和再灌注后需氧葡萄糖氧化的metaxin 2在I/R心脏中下调，进一步损害代谢恢复。

内源性葡萄糖以糖原形式储存，是抵抗缺氧应激的关键储备。动态心脏糖原池占成年心肌细胞体积的2%。兔缺血后心肌糖原含量降低，而丙酮酸激酶（PK）和乳酸脱氢酶（LDH）转录增加，凸显了糖原在缺血期间维持糖酵解和短期代谢平衡中的关键作用。

增强葡萄糖摄取、糖酵解和需氧氧化是IHD的重要治疗机制。丹蒽丸通过HIF-1α信号通路上调GLUT4和PKM2表达，保护心脏免受缺血损伤。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）卡格列净通过增加糖酵解和线粒体氧化磷酸化增强心输出量和射血分数。与葡萄糖相比，脂肪酸的氧利用效率较低，棕榈酸的ATP/O₂比为2.33，而葡萄糖为2.5。葡萄糖-胰岛素-钾（GIK）疗法促进从脂肪酸代谢向葡萄糖代谢转变。然而，一项荟萃分析表明，急性冠脉综合征患者症状出现后给予GIK并不能降低死亡率。此外，遗传变异可能影响GIK对葡萄糖、钾和游离脂肪酸水平的反应。增加的葡萄糖代谢增强心脏机械功能而不影响心脏经济性，因而有益。但增加的能量转换可能加剧IRI。增强的糖酵解可能导致与需氧氧化解偶联，有毒糖酵解中间体的积累可能促进病理性肥厚和HF进展。

脂肪酸代谢：脂肪酸被转运入细胞，经酰基辅酶A合成酶（ACS）转化为酰基辅酶A，随后通过肉碱棕榈酰转移酶（CPT）系统转运至线粒体基质。经β-氧化后产生乙酰辅酶A进入三羧酸循环。肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）是脂肪酸氧化的限速酶。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）由乙酰辅酶A产生的丙二酰辅酶A抑制CPT1，抑制脂肪酸氧化。此外，丙二酰辅酶A脱羧酶（MCD）可将丙二酰辅酶A转化回乙酰辅酶A。AMP活化蛋白激酶（AMPK）在能量缺乏时被激活。AMPK磷酸化并激活下游通路，促进葡萄糖和脂肪酸分解代谢，抑制合成代谢，从而恢复能量平衡。AMPK激活在缺血心肌中的关键保护作用已得到认可，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）可被AMPK磷酸化并激活。PGC-1α在能量代谢和线粒体功能中起关键作用。PGC-1α激活通过PPARα促进脂肪酸氧化，通过PPARγ促进脂滴形成，从而限制有毒脂质积累。

心肌缺血显著改变心肌脂质代谢。异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠心肌梗死模型中，血清和心脏总胆固醇、甘油三酯显著升高，缺血边界区伴有心肌脂质积累。纠正这些代谢异常与减轻炎症和细胞凋亡相关，心肌损伤也得到缓解。犬急性心肌梗死（AMI）模型中，游离脂肪酸（FFA）摄取、长链酰基辅酶A浓度及FAT/CD36 mRNA表达均升高。类似地，心肌梗死小鼠和IHD患者中也观察到脂肪酸摄取和氧化增加。终末期IHD心脏显示ACC的AMPK诱导磷酸化增加，同时MCD和FAT/CD36表达上调。离体心脏灌注模型证明，心肌脂肪酸氧化速率在缺血后增加，但仅导致心功能恢复41%。值得注意的是，代偿性心衰时脂肪酸氧化下调，而在代偿性心衰期间保持不变。

目前对脂肪酸代谢调节的理解仍存争议。尽管一些研究表明抑制脂肪酸代谢有益于缺血心肌，但新证据提示机制更为复杂。转录因子GATA锌指结构域蛋白1通过抑制β-氧化基因乙酰辅酶A酰基转移酶2和中链酰基辅酶A脱氢酶减轻IRI。除转录调控外，慢性心衰患者和小鼠血清3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸（CMPF）水平升高，增强PGC-1α、CPT-1和MCD表达。抑制CMPF减少脂肪酸氧化，从而缓解缺血诱导的慢性心衰。在药理学上，SGLT2i卡格列净可减少ACC磷酸化和失活，在慢性心肌缺血中发挥有益作用。然而，近期一项临床前模型的系统评价表明，刺激（而非抑制）脂肪酸氧化可改善心功能。支持这一范式，Sang Lee等证明孕酮受体膜成分1缺陷通过上调脂肪酸和葡萄糖氧化的关键酶（包括CPT2、极长链酰基辅酶A脱氢酶、酰基辅酶A氧化酶1和PDH）来对抗异丙肾上腺素诱导的心脏损伤。

支链氨基酸代谢：支链氨基酸（BCAAs），包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，经分解代谢产生乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A，进入三羧酸循环并贡献ATP合成。BCAAs分解代谢的限速酶是支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）。该酶被支链α-酮酸脱氢酶激酶（BCKDHK）磷酸化失活，而被蛋白磷酸酶2Cm（PP2Cm）去磷酸化激活。

BCAAs分解代谢与心功能密切相关。支链α-酮酸脱氢酶E1a亚基（BCKDHA）敲除导致心功能障碍和显著转录组重编程。AMI后，循环BCAAs显著降低，伴随心肌BCAAs积累和BCAA分解代谢受损，这响应慢性缺血并导致心功能障碍和重构。心衰模型中，也观察到类似的分解代谢受损和支链α-酮酸（BCKAs）积累。BCAAs水平升高可直接抑制PDH活性，从而减少需氧葡萄糖氧化并加剧IRI。

促进BCAA分解代谢是一种有前景的治疗策略。例如，高剂量丹参和三七组合通过激活3-MST和抑制BCKDHK改善大鼠AMI。此外，运动通过增强PP2Cm表达保护心脏免受IRI损伤。然而，Danielle Murashige等研究揭示，人和小鼠心衰模型中BCAA氧化实际上升高，可能通过降低血压发挥保护作用。此外，调节BCAAs水平是另一治疗途径。尽管BCAA氧化对心脏ATP生产的贡献相对较小（约1%），但在调节雷帕霉素机制靶点（mTOR）信号通路中起重要作用。mTORC1激活促进蛋白质合成并抑制自噬。体外和体内研究表明，BCAA处理通过mTOR通路激活赋予心肌细胞和线粒体保护。例如，160μM亮氨酸可提高模拟IRI条件下离体大鼠心肌细胞存活率，并诱导线粒体生物合成。然而，也有证据表明口服BCAAs可能对心肌健康有害。小鼠模型中，BCAA补充上调PPAR-α转录，导致脂肪酸氧化增加、脂质过氧化加剧和活性氧（ROS）水平升高，均促进心肌损伤。

酮体代谢：酮体在肝脏通过酮体生成合成，包括乙酰乙酸（AcAc）、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮。β-OHB经β-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）转化为AcAc，随后代谢为乙酰辅酶A进入三羧酸循环。晚期心衰中酮体利用显著增加，主要由于血清脂肪酸和酮体水平升高，增强底物向衰竭心肌的输送。压力超负荷和心肌梗死诱导的心衰中，β-OHB氧化途径关键酶BDH1上调。酮体氧化的增加被认为是适应性的，响应脂肪酸氧化能力降低。非缺血性心衰中也观察到类似的代谢适应。

酮体的ATP/O₂比约为2.5，表明其氧化比棕榈酸更氧效，且比葡萄糖代谢更高效。因此，增强酮体代谢是一种有前景的治疗策略。小鼠模型中BDH1过表达可缓解衰竭心脏的收缩功能障碍和氧化应激。此外，酮酯处理上调酮体利用相关基因表达，从而增强ATP生产并改善心衰啮齿动物模型的心功能。

线粒体功能障碍

线粒体是负责ATP生产、协调钙稳态、激素合成、信号转导和凋亡调节不可或缺的细胞器。线粒体质量控制在维持线粒体稳态中至关重要，包括线粒体动力学和自噬以防止功能障碍。IRI诱导显著线粒体异常，包括线粒体数量减少、聚集、肿胀、外膜和嵴破裂、空泡化和异位脂滴积累。AMPK/PGC-1α轴是线粒体适应的核心调节器。

氧化应激：ROS是含氧的化学不稳定化合物，包括自由基（如超氧化物和羟自由基）和非自由基（如过氧化氢）。心脏ROS的主要来源包括线粒体电子传递链（ETC）、黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶（NOX）和一氧化氮合酶。心血管疾病中，大部分ROS由ETC复合体I和III产生。抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），保护生物系统免受ROS毒性。当ROS生产超过抗氧化防御系统能力时，发生氧化应激。

氧化应激是IHD发生和进展的重要因素。高脂环境和升高ROS水平增强脂质过氧化，可能加速动脉血栓形成。磷脂过氧化增加心肌细胞对细胞死亡的易感性。值得注意的是，15-脂氧合酶在IRI后积累在梗死心肌，催化脂质过氧化中间体如15-氢过氧化二十碳四烯酸的生产。该化合物促进PGC-1α的泛素依赖性降解，损害线粒体生物合成并诱导铁死亡。心肌缺血期间，持续缺氧、灌注减少和酸中毒损害线粒体功能并破坏氧化还原稳态。IRI再灌注阶段，氧浓度显著增加使ETC恢复活性，导致过量ROS生产加剧心肌损伤。ROS在介导线粒体通透性转换孔开放中也起关键作用，导致线粒体膜电位丧失、细胞内钙超载和凋亡因子如细胞色素c释放，最终触发细胞凋亡。

抑制ROS生产是减轻线粒体损伤的可行策略。一种方法是抑制线粒体复合体活性。PERK/eIF2α信号通路激活减少线粒体复合体活性，从而减慢电子传递并降低ROS生产，保护心肌细胞免受IRI损伤。Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）/核呼吸因子2（Nrf2）信号通路是对抗氧化应激的关键内源性机制。正常情况下，Keap1作为E3泛素连接酶泛素化并降解Nrf2。然而，响应升高ROS水平，Keap1与Nrf2相互作用减弱，促进Nrf2核转位并上调抗氧化基因表达。增强Nrf2核转位可保护免受IRI诱导的心肌细胞凋亡和氧化应激。纤维连接蛋白III型结构域包含4（FNDC4）通过ERK1/2信号促进Nrf2核转位；然而，IRI小鼠模型和AMI患者血浆FNDC4水平显著降低。SIRT3是氧化应激背景下的另一重要调节蛋白，其激活有助于减轻氧化损伤。例如，四氢姜黄素调节Nrf2-SIRT3信号通路，其中SIRT3去乙酰化SOD2增强其活性，并去乙酰化FOXO3a激活抗氧化基因表达。此外，成纤维细胞生长因子21通过激活AMPK/FOXO3/SIRT3通路改善糖尿病诱导的线粒体功能障碍和氧化应激。

线粒体动力学：线粒体动力学，包括生物合成、融合和分裂过程，对形成稳健线粒体网络至关重要。PGC-1α是线粒体生物合成的关键调节器，激活核呼吸因子1（Nrf1）和Nrf2诱导线粒体转录因子A（TFAM）转录，Nrf1对TFAM启动子活性影响大于Nrf2。Sirtuin 1（SIRT1）通过去乙酰化激活PGC-1α。AMPK信号通路激活进一步激活PGC-1α，从而促进线粒体生物合成。此外，perm1，一种由PGC-1α和雌激素相关受体诱导的调节器，在心室肌中丰富但在衰竭心脏中显著减少。Perm1与PGC-1α相互作用，促进线粒体生物合成和氧化磷酸化基因表达。PGC-1α激活也常与减少氧化应激、增强线粒体融合和恢复膜电位相关。小鼠心肌梗死和IRI后，心脏SIRT1、PGC-1α、Nrf1和TFAM水平显著降低，而ATP和mtDNA水平显著降低。此外，线粒体相关基因，包括COX1、Nrf1、TFAM和SIRT1，在缺血性心肌病诱导的心衰中下调。这些结果揭示心肌缺血期间线粒体生物合成受损。

多项研究表明，各种生物活性化合物可促进线粒体生物合成以促进心肌修复。例如，三七皂苷R1通过上调PGC-1α、Nrf1和Nrf2减轻H9c2细胞缺氧/复氧损伤。褪黑素通过AMPK/PGC-1α通路恢复线粒体生物合成，抑制线粒体氧化应激并防止心肌细胞凋亡。此外，M6A去甲基酶FTO通过去甲基化增强PGC-1α mRNA稳定性，其过表达上调TFAM和COX1基因，减轻IRI影响。这些发现强调了促进线粒体生物合成对心肌健康的保护作用。

线粒体融合在修复受损线粒体中起关键作用，从而保护心肌细胞免受进一步损伤。介导线粒体融合的关键蛋白包括位于线粒体外膜（OMM）的线粒体融合蛋白1和2（MFN1/2）和位于线粒体内膜（IMM）的视神经萎缩蛋白1（OPA1）。OPA1经历组成性蛋白水解处理，存在两种异构体：长N端跨膜锚定异构体（L-OPA1）和短形式（S-OPA1）。参与OPA1处理的关键蛋白酶包括OPA1线粒体抗病毒信号蛋白1（OMA1）和YME1类似1（YME1L）。YME1L将OPA1切割为L-OPA1，直接与心磷脂相互作用促进线粒体膜融合。相反，OMA1将OPA1切割为S-OPA1，促进线粒体分裂。

线粒体分裂由动力相关蛋白1（Drp1）介导，Drp1从胞质募集至线粒体外膜蛋白，包括分裂蛋白1（Fis1）、线粒体分裂因子（Mff）和MID49/51。激活后，Drp1促进线粒体分裂。Keap11，一种新型线粒体相关膜（MAM）蛋白，在缺氧条件下积累在MAM并募集Drp1促进缺氧期间线粒体分裂和自噬。虽然线粒体分裂服务将受损线粒体从线粒体网络分离，但过度分裂可导致线粒体外膜透化，引起caspase依赖性DNA损伤。

线粒体分裂响应心脏应激或损伤（如缺血或氧化应激）增加。Drp1是心肌梗死后线粒体形态变化的关键因子，主要通过其与细胞骨架调节蛋白细丝蛋白的相互作用，增强Drp1活性并促进线粒体分裂。增强线粒体融合同时减少分裂可改善线粒体形态和功能，从而减轻细胞损伤。IRI模型中，线粒体中MFN2和Drp1水平均显著降低。在经隐绿原酸处理的心肌细胞中，Drp1表达的恢复略弱于MFN2，后者促进线粒体融合。分泌型卷曲相关蛋白5（Sfrp5）被鉴定对IHD具有保护作用。心肌梗死小鼠模型中，心脏组织Sfrp5表达下调。Sfrp5过表达增加磷酸化AMPK（p-AMPKThr172），上调MFN1/2，下调线粒体分裂蛋白，并增强线粒体生物合成同时减少氧化应激。此外，omentin-1，一种新型脂肪因子，心衰患者循环水平降低。Omentin-1上调MFN2和OPA1表达同时下调p-Drp1，从而调节线粒体形态并为心衰提供潜在治疗益处。

线粒体自噬：线粒体自噬，或线粒体自噬，是一种特殊形式的细胞自噬，促进溶酶体识别、分离和降解受损线粒体，从而有助于心肌细胞内线粒体数量和质量的平衡。线粒体碎片化可促进氧化应激或释放促凋亡因子至胞质，导致线粒体依赖性凋亡。线粒体自噬有助于清除碎片化线粒体，发挥抗氧化和抗凋亡作用。

PINK1/Parkin通路是广泛研究的线粒体自噬机制。正常情况下，PINK1被线粒体蛋白PARL降解。然而，线粒体损伤后，PINK1降解被抑制，导致其在OMM积累。在那里，它磷酸化并激活Parkin，一种E3泛素连接酶，促进线粒体蛋白泛素化，从而触发线粒体自噬。微管相关蛋白1轻链3（LC3-II）作为自噬活性标志物，常见于自噬体膜。核点蛋白52kDa（NDP52）是PINK1/Parkin介导线粒体自噬的关键受体，连接泛素化线粒体与LC3-II，促进线粒体与自噬体融合。值得注意的是，缺氧诱导线粒体自噬主要通过PINK1/Parkin非依赖机制发生。这些情况下，丝氨酸/苏氨酸激酶ULK1上调并在缺氧诱导线粒体自噬期间转位至碎片化线粒体。它磷酸化FUNDC1，增强其与LC3相互作用，从而调节线粒体自噬。AMPK调节ULK1活性，empagliflozin诱导AMPKα1/ULK1/FUNDC1轴激活和相关线粒体自噬增强在IRI模型中得到支持。

此外，PGC-1α已知在自噬中起调节作用；其破坏可导致自噬活性降低，从而抑制线粒体生物合成。应激条件下，增加的自噬活性可能通过清除受损线粒体减轻心脏功能障碍。缺血再灌注显著增加凋亡细胞数量。适度增强线粒体自噬对应激心肌细胞发挥保护和稳定作用，促进其存活。例如，氧葡萄糖剥夺条件下心肌细胞AMPK Thr172磷酸化升高。积雪草酸处理进一步增强AMPK激活，促进线粒体自噬并保护心肌细胞。此外，gerontoxanthone I和macluraxanthone通过诱导Parkin点积累，导致OMM蛋白Tom20和IMM蛋白Tim23降解，减轻H9c2细胞IRI。Omentin-1处理通过上调SIRT3/FOXO3a信号通路增强PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬，从而改善线粒体质量。然而，过度线粒体自噬可能导致能量危机和信号失调，潜在促进心肌细胞损失。因此，抑制过度线粒体自噬可能提供心脏保护。阿霉素诱导心衰小鼠模型中，间充质干细胞（MSCs）的线粒体转移可抑制AMPK-mTOR介导的过度自噬。

干细胞和细胞外囊泡在缺血性心脏病代谢治疗中的作用

干细胞治疗主要涉及使用来自囊胚阶段胚胎或重编程体细胞（诱导多能干细胞，iPSCs）的人多能干细胞，以及主要来源于骨髓、脂肪组织和脐带的MSCs。其中，骨髓来源MSCs（BMSCs）是治疗心血管疾病最常用的细胞。起源于中胚层，BMSCs通过分化、抗纤维化、血管生成和免疫调节等机制促进受损心肌细胞修复。虽然MSC治疗安全性已确立，但其在临床研究中的疗效结果不一致，可能归因于干细胞类型、剂量、递送途径和给药时间等因素。

此外，干细胞来源EVs已成为一种有前景的无细胞治疗方法。这些脂质双层封闭颗粒包含各种生物分子，包括DNA、蛋白质、脂质、mRNA和siRNA。它们主要介导干细胞旁分泌效应，提供增强生物相容性同时减轻致瘤性和免疫原性风险。

靶向底物代谢：多项研究表明干细胞可通过调节葡萄糖和脂肪酸代谢增强心功能。猪心肌梗死模型中，BMSCs促进葡萄糖代谢，导致改善心脏收缩功能。移植后四周，注射区域葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT4表达以及葡萄糖代谢相关酶如磷酸果糖激酶（PFK）和甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）显著上调。近期肺球细胞来源外泌体研究表明，这些EVs可抑制脂肪酸氧化治疗心肌梗死。具体而言，外泌体microRNA-100靶向内皮细胞CD36减少脂肪酸代谢，同时显著上调葡萄糖代谢基因如HK和PDH的代偿表达。胰岛素抵抗和心肌梗死小鼠模型中，MSC治疗增强心脏葡萄糖摄取和线粒体氧化磷酸化，同时改善胰岛素信号和GLUT4磷酸化。生理性血管生成；研究表明人子宫内膜间充质干细胞（hEMSCs）与BMSCs相比展示更大血管生成潜力和更高葡萄糖摄取，贡献改善心功能。iPSCs和胚胎干细胞（ESCs）在治疗心肌梗死时均展示改善葡萄糖代谢能力。在整个治疗过程中，iPSCs表现更多靶向酮体或BCAA代谢在IHD中仍 largely unexplored，干细胞在代谢调节中的作用。

调节线粒体代谢：干细胞来源EVs在抑制线粒体分裂中起重要作用。外泌体通过抑制VPO1/ERK信号通路减轻心肌细胞线粒体碎片化，最终改善心功能并减少氧化应激。类似地，脂肪干细胞（ASCs）来源外泌体通过减少凋亡和肥厚保护H9c2心肌细胞免受H₂O₂诱导损伤。然而，抑制VPO1/ERK信号通路，最终改善MSCs条件培养基显示增强自噬活性，可能通过上调Beclin-1增强线粒体自噬。相反，MSCs来源外泌体包含miR-143-3p，通过CHK2-Beclin-2通路抑制自噬。尽管机制不同，两种干预均赋予心脏保护。

线粒体转移：细胞间线粒体转移常响应受体细胞缺氧或氧化应激条件，可招募供体细胞提供线粒体。这种转移帮助恢复线粒体呼吸并调节细胞信号，促进受损心肌恢复。受损心肌细胞释放线粒体作为救援信号，诱导细胞保护酶血红素加氧酶-1表达，刺激线粒体生物合成，并促进MSCs线粒体转移。此外，线粒体转移可远程发生；例如，强烈能量应激条件下，脂肪细胞可释放包含线粒体颗粒的小EVs，经循环被心肌细胞吸收，从而限制心肌IRI。

线粒体转移是干细胞发挥治疗作用的关键机制。MSCs可通过隧道纳米管和细胞融合转移线粒体。利用这一特性，一些研究探索线粒体移植作为IHD治疗，通过直接线粒体移植或通过施用干细胞或其EVs自发转移。直接线粒体移植显示恢复心衰心肌细胞线粒体膜电位，抑制AMPKα-mTOR通路介导的过度自噬，减少心肌细胞凋亡并减轻氧化应激。线粒体移植治疗疗效受细胞来源影响，可能由于不同细胞类型线粒体膜电位和自由基水平变异。因此，Gentaro Ikeda等从iPSC来源心肌细胞（iPSC-CMs）分离线粒体丰富EVs（M-EVs）并移植入心肌梗死小鼠模型。他们发现与单独线粒体注射相比，M-EVs增强线粒体对氧化应激和钙超载抵抗，改善线粒体摄取，并导致更好心功能恢复。总之，干细胞介导的缺血心肌线粒体代谢调节总结于表2，调节线粒体代谢的关键通路描绘于图2。

心肌微环境对移植干细胞的影响

积累证据表明干细胞及其EVs的心脏修复效应主要通过旁分泌机制发生，因为移植干细胞通常存活不超过四周。心肌梗死后缺血和炎症环境显著降低干细胞活力，增加凋亡并降低存活率。缺氧和血清剥夺条件下，MSCs显示糖酵解酶活性增加和三羧酸循环水平降低。线粒体功能障碍通过caspase依赖性途径诱导MSC凋亡。尽管心肌内注射MSCs改善心功能，这些细胞仍显示比假手术组更大线