青春期营养促进与心血管代谢疾病预防：发育起源健康与疾病框架的关键窗口

本刊推荐：为解决青春期在DOHaD框架中被忽视的问题，研究人员开展了青春期营养与心血管代谢疾病关系的主题研究，通过系统回顾现有证据揭示了青春期饮食对成年期CMD风险的长期影响、生理机制（如青春期发育、表观遗传学、肠道微生物组）及有效干预策略，强调了将青春期正式纳入DOHaD框架对于生命周期健康促进的重要意义。

　　

在当今全球健康领域，心血管代谢疾病（Cardiometabolic Diseases, CMDs）——包括肥胖、心血管疾病、糖尿病和代谢综合征等——的发病率持续攀升，被描述为一场“无形的流行病”。尽管联合国可持续发展目标（目标3.4）已将应对CMD列为全球优先事项，但一个关键的生命阶段——青春期（10-19.9岁）——在相关的预防策略中却长期被忽视。传统的“健康与疾病发育起源”（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）框架主要聚焦于“生命最初1000天”（从受孕到2岁），认为这是营养编程和慢性疾病预防的关键窗口。然而，青春期作为第二个快速生长发育的高峰期，伴随着巨大的营养需求、激素变化和行为转变，其对于个体长期健康轨迹乃至代际健康的影响，却未能在DOHaD的研究和实践中获得应有的重视。正是在这一背景下，Bianca Carducci、Zheng Hao Chen、Susan C. Campisi和Kozeta Miliku等研究人员在《npj Metabolic Health and Disease》上发表了他们的观点文章，系统论证了将青春期正式整合入DOHaD框架的紧迫性和科学依据。

为了全面评估青春期营养对CMD风险的影响，研究人员并未进行新的原始数据收集，而是采用了一种系统性的证据合成方法。他们检索和回顾了来自全球多个著名前瞻性队列研究的数据，例如英国的雅芳父母与子女纵向研究（ALSPAC）、德国的多特蒙德营养与人体测量学纵向设计（DONALD）研究、葡萄牙的青少年流行病学健康调查（EPITeen）研究、澳大利亚的雷恩研究以及荷兰的阿姆斯特丹生长与健康纵向研究（AGAHLS）等。通过对这些队列中关于青少年饮食摄入（通过食物频率问卷、24小时膳食回顾等方法评估）与成年期CMD风险标志物（如体重指数BMI、血压、胰岛素抵抗稳态模型评估HOMA-IR、炎症标志物等）关联的纵向证据进行综合分析，并深入探讨了潜在的生物学机制，包括青春期发育的内分泌调控、表观遗传学修饰、肠道微生物组动态以及代谢组学变化。

Current evidence on the association between adolescent diets and cardiometabolic diseases

研究人员通过梳理现有纵向研究证据发现，青春期饮食质量与成年期CMD风险存在显著关联。摄入营养密度高的食物与成年期较低的慢性病风险正相关，而营养贫乏的饮食和超加工食品的消费则与更高的BMI、2型糖尿病风险标志物和炎症水平相关。例如，ALSPAC研究发现，青春期较高的膳食炎症指数与成年后更高的BMI独立相关。DASH研究则发现低水果摄入量与较高的胰岛素抵抗和腰围身高比相关。然而，结果也存在不一致之处，例如DONALD研究和EPITeen研究均未发现血糖负荷与BMI之间的显著关联，这可能源于研究方法、人群特征和统计模型调整因素（如基线BMI、体力活动、社会经济状况）的差异。特别值得注意的是，性别是影响这些关联的一个重要因素。例如，在DONALD研究中，青春期较高的动物蛋白摄入量与成年女性更高的去脂体重相关；而在AGAHLS研究中，含糖饮料摄入量与更高的体脂百分比相关。关于血压，AGAHLS研究显示青春期较高的替代地中海饮食评分与24年随访后较低的收缩压、舒张压和颈动脉硬化风险相关。中国健康与营养调查（CHNS）则发现钙摄入量与成年期收缩压和高血压风险存在U型关联。这些证据表明，青春期饮食对CMD风险的影响具有复杂性和性别特异性，未来研究需要更精细地考虑这些因素。

Pubertal development

文章深入探讨了营养通过影响青春期发育进程进而调控CMD风险的机制。DOHaD假说支持青春期时机变化受健康状况和营养影响。当前文献表明，营养、环境、遗传和心理因素可与青春期启动通路相互作用。图1和图2分别阐述了营养过剩和营养不良对青春期相关激素通路的影响。关键激素如瘦素（Leptin）、生长激素释放肽（Ghrelin）、吻素（Kisspeptin）等在此过程中扮演重要角色。例如，充足的能量状态导致瘦素水平升高，允许促性腺激素释放激素（GnRH）逐渐增加，从而启动青春期；而营养不良状态下瘦素水平低，则无此促进作用。此外，青春期生长突增期间的营养充足对骨骼健康至关重要。钙、磷、锌、维生素D、维生素A和蛋白质等骨骼构成成分的缺乏会严重影响生长板的增殖和伸长，从而影响最终身高和身体组成。研究指出，较高的动物蛋白和乳制品摄入与较早的青春期启动相关，而较高的蔬菜摄入则与较晚的青春期启动相关。青春期提前本身与代谢综合征和心血管疾病等不良健康结局相关。因此，青春期营养通过调控内分泌轴，不仅影响当前的生长发育，也程序化了远期的代谢健康。

Epigenetics

表观遗传学是连接青春期暴露与成年期疾病易感性的另一关键机制。早期生命暴露可通过DNA甲基化等可遗传的基因表达改变，在不改变DNA序列的情况下长期影响疾病 susceptibility（易感性）。一项近期研究探索了青春期前后DNA甲基化的变化，发现超过15,000个位点发生了改变，其中许多与细胞生长和免疫系统发育相关。青春期前BMI（女性）和生长突增时间（两性）等生理因素与青春期DNA甲基化变化相关。此外，非甾体抗炎药使用和吸烟等药物暴露对甲基化模式也有显著影响。这些发现强调了早期生活暴露、青春期经历（包括青春期）与表观基因组之间的动态相互作用，最终塑造个体对CMDs的易感性。肠道微生物组作为表观遗传调控的重要媒介也受到关注，其通过产生短链脂肪酸等代谢物，影响组蛋白乙酰化等修饰，进而调控宿主基因表达和代谢功能。

Gut microbiome

肠道微生物组作为一个复杂的生态系统，是连接饮食、青春期健康与未来CMD发展的关键环节。研究表明，生命早期是建立健康微生物组的关键窗口，而饮食在其中起着核心作用。从婴儿期到青春期，饮食持续塑造着肠道菌群的组成和功能。近期纵向研究表明，青春期肠道微生物组对饮食变化仍然敏感，且这些影响可能持续到成年期。更有趣的是，肠道微生物组新兴为雌激素生物利用度的调节因子，某些产β-葡萄糖醛酸酶的细菌可以影响雌激素代谢，这暗示了微生物组可能影响青春期 timing（时间）和发育。Korpela等人的研究揭示了青春期时机与肠道微生物组之间的新颖关联，发现青春期前使用抗生素与青春期延迟相关，并且随着青春期进展，肠道菌群向成人样组成转变，这种变化在女孩中更为明显，提示了青春期性激素与肠道菌群之间存在潜在的相互作用。

Metabolome

对青少年代谢组的深入理解有助于揭示氧化应激、炎症和2型糖尿病发展等代谢通路之间复杂的相互作用。研究表明，高游离糖饮食诱导的餐后高血糖与氧化应激相关。较高的膳食纤维摄入可能影响脂肪氧化。坚持地中海饮食因其均衡的营养质量而被认为有助于抵抗氧化应激。过度的氧化应激可能损害肝细胞内的线粒体功能，从而增加胰岛素抵抗。炎症则通过与氧化应激协同作用参与CMD的发生发展。DONALD研究发现，青春期高血糖指数食物摄入量高而全谷物摄入量低，与成年早期较高的白细胞介素-6（IL-6）浓度相关。此外，青春期较高的类黄酮（来自水果和蔬菜）摄入与成年期较低的促炎评分相关，类黄酮通过抑制NF-κB等途径发挥抗炎和抗氧化作用。性别差异在代谢反应中也很显著，女性由于更动态的激素调控，可能对饮食影响更敏感。

Interventions for health promotion and cardiometabolic disease prevention

基于DOHaD框架，文章提出需要在多个“环境层面”设计和推广干预措施，包括食品系统、家庭、学校、社区和数字平台等。从食品系统视角，改善食物环境——即影响人们饮食选择的物理、经济、政策和社会文化环境——是改善青少年饮食的关键。这包括在人口层面和食品供应链层面进行干预，如规范高糖、高钠、反式脂肪食品的营销和标签，改进食品配方和强化营养，以及提高营养食品的吸引力和便利性。在家庭层面，通过社会行为改变交流改善照料者的食物选择知识、态度和实践至关重要。学校环境作为一个重要的实施平台，应推行全面的学校健康促进方法，将健康服务、学校膳食、健康教育、心理咨询等整合起来。此外，健康系统干预如营养咨询、媒体宣传、微量营养素补充、急性营养不良管理等，应成为青少年健康与营养基本服务包的一部分。作者也指出，尤其在低收入和中等收入国家（LMICs），关于社区和数字平台干预效果、社会规范作用以及多部门综合干预全面影响的证据仍然不足。

Future research, policy and practice

文章最后对未来研究、政策和实践提出了方向。首先，需要在LMICs开展高质量纵向研究，探究青春期营养暴露对成年期CMD发展的影响，包括代际影响和性别差异。其次，需要针对青少年的营养干预措施，评估饮食干预、补充策略和生活方式改变对改善代谢健康的效果，并考虑食物环境因素的影响。第三，需深入研究青春期营养与健康结局关系的多层面机制通路，包括表观遗传修饰、代谢组谱和微生物组组成及其相互作用。未来研究应更加重视青春期的生理和内分泌背景，在统计模型中系统纳入内分泌混杂因素或中介因素，以阐明青春期营养的独立效应。最后，需要将研究发现转化为基于证据的公共卫生政策和干预措施，倡导改善青少年饮食环境、营养教育和营养食物可及性的政策，并建立合作研究网络。

综上所述，这项研究通过系统回顾和综合现有证据，有力地论证了青春期是营养促进和心血管代谢疾病预防的一个关键发育窗口。研究强调了青春期饮食通过青春期发育、表观遗传、微生物组和代谢组等多重机制对长期健康产生的程序化影响，并提出了在多层面环境中共振的多部门干预策略。这项工作不仅深化了对DOHaD框架的理解，呼吁将青春期正式、明确地纳入其研究和实践优先事项，而且为制定针对青春期的、有效的营养干预和健康促进政策提供了科学依据，对于改善当代及未来世代的人口健康、减少全球CMD负担具有重要的理论和实践意义。通过关注青春期这一关键阶段，我们有望打破不良健康的代际循环，助力青少年充分发挥其健康潜能。