综述：解码溶血磷脂酸信号在生理和疾病中的作用：绘制多模式多节点信号网络

本综述系统解析了LPA信号网络的多模式（GPCR、RTK转激活、核受体交互）和多节点（PI3K/Akt、MAPK/ERK、Rho/ROCK等）特性，阐明其在胚胎发育、组织稳态及癌症、纤维化、神经退行性疾病等病理过程中的核心作用，并探讨靶向ATX、LPARs及下游效应器的治疗策略与临床转化前景。

　　

LPA信号网络的组成与调控机制

溶血磷脂酸（LPA）是一种具有单脂肪酸链的简单磷脂，通过六种G蛋白偶联受体（LPAR1-6）介导多样细胞功能。LPA的生物合成依赖自分泌运动因子（ATX/ENPP2）催化溶血磷脂酰胆碱（LPC）转化为LPA，同时脂质磷酸磷酸酶（LPPs）负责其降解以维持稳态。LPA信号具有多模式特性：除经典GPCR激活外，还可转激活表皮生长因子受体（EGFR）、调控离子通道及核受体PPARγ。下游信号节点包括PI3K/Akt、MAPK/ERK、Rho/ROCK等通路，形成复杂网络调控细胞增殖、迁移、存活和分化。

LPA在正常生理中的作用

LPA信号参与胚胎发育、组织修复和神经系统功能。LPAR3缺失导致小鼠胚胎植入缺陷，LPAR1/2/3联合缺失影响雄性生殖细胞存活。在神经系统中，ATX缺失引起胚胎期神经血管形态发生异常，LPA通过LPAR1-G_i/o通路促进神经前体细胞分化为胆碱能神经元。在组织稳态中，LPA加速伤口愈合 via Rho依赖的层粘连蛋白-5表达和TGF-α/β通路激活，并通过LPAR1-PI3K-ERK-CREB途径诱导透明质酸合成酶2表达以维持皮肤屏障功能。

LPA在心血管疾病中的病理角色

LPA信号促进动脉粥样硬化 through LPAR1/3介导的CXCL1/CCL2释放以招募单核细胞/中性粒细胞，且LDL结合的LPA在斑块中富集加剧炎症。在钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）中，ATX通过NF-κB-IL-6-BMP通路驱动瓣膜间质细胞成骨分化。LPA还通过LPAR1-G_α12/13-Rho通路诱导心肌纤维化，而肥胖模型中ATX上调导致心肌脂质堆积和胰岛素抵抗。

LPA在神经与精神疾病中的双重作用

LPA信号在阿尔茨海默病（AD）中通过Gi-PKCδ-MEK-ERK-p90RSK-CREB轴上调BACE1表达促进Aβ生成，并通过G_α12/13-RhoA-GSK3β介导Tau蛋白磷酸化。在精神分裂症模型中，LPAR1缺失导致前脉冲抑制异常和神经递质释放紊乱。LPA（18:1）通过LPAR1/3激活TRPM8/TRPV1通道介导神经病理性疼痛，而LPAR1缺失可减轻焦虑样行为。

LPA在代谢与自身免疫疾病中的调控

肥胖患者脂肪组织中ATX表达升高，LPA通过LPAR1-Ras-Raf-MEK-ERK通路促进前脂肪细胞增殖但抑制分化。在系统性红斑狼疮（SLE）中，ATX/pDC轴通过SLC7A11-MYO1E-IFNα通路放大I型干扰素反应。多发性硬化（MS）患者脑脊液中ATX水平升高，LPAR1激活促进M1小胶质细胞极化及脱髓鞘。

LPA在癌症中的多效性促瘤机制

LPA通过多受体协同驱动肿瘤进展：

• •
  增殖生存：卵巢癌（OC）中LPAR2通过NF-κB上调Cyclin D1；胰腺癌中LIPH生成LPA激活LPAR1/3-PI3K-Akt-HIF1α轴稳定YAP。
• •
  EMT与侵袭：LPA通过MMP-9诱导E-钙黏蛋白脱落激活β-catenin，并经由RAGE-PKB轴上调Slug/Snail/Twist。
• •
  代谢重编程：LPA通过HIF1α诱导GLUT1/HKII表达促进有氧糖酵解，并通过SREBP-1/2激活FAS/ACC驱动脂质合成。
• •
  免疫逃逸：LPAR5信号抑制CD8⁺T细胞穿孔素释放，LPA诱导FasL介导的T细胞凋亡。
• •
  治疗抵抗：LPA通过Nrf2激活抗氧化基因（GPX-1/SOD1）和药物外排泵（ABCC1/ABCG2），并增强DNA修复基因（ATM/ATR/PARP-1）表达导致放化疗抵抗。

靶向LPA信号的 therapeutic策略

ATX抑制剂（如GLPG1690、IOA-289）在特发性肺纤维化（IPF）和胰腺癌模型中减少LPA生成；LPAR1拮抗剂（BMS-986020、Ki16425）改善纤维化和转移；双靶点抑制剂BrP-LPA同步阻断ATX活性和LPAR信号。数字化模型通过AI神经网络模拟LPA动态信号，为个性化治疗提供预测框架。目前多项靶向ATX/LPAR的化合物（如BBT-877、SAR100842）已进入II/III期临床试验，用于IPF、系统性硬化症和癌症治疗。