天然产物启发的环肽合成与建模研究：从unnarmicin D到新型镇痛抗炎先导化合物

本研究针对天然产物unnarmicin D的结构优化难题，开发了将脂肪酸片段替换为疏水性氨基酸的创新合成策略，成功构建了具有μ/δ阿片受体双重活性的环状五肽库。通过1H NMR/HRESIMS验证合成步骤，结合计算机模拟揭示了其与MOR受体和NLRP3炎症小体的关键相互作用，为开发非成瘾性镇痛抗炎药物提供了新思路。

　　

蓝藻能产生具有重要生物功能的代谢产物。从环境样本中分离的聚球藻Trichodesmium thiebautii所产生的unnarmicin D化合物，在实验中被发现既能结合μ阿片受体(MOR)和δ阿片受体(DOR)，又能在小鼠BV-2小胶质细胞中降低促炎细胞因子水平。研究人员设计了一种创新合成方法——用疏水性氨基酸替代unnarmicin D的脂肪酸片段，使头尾环化成为可能，最终形成酰胺键而非酯键。基于unnarmicin D结构启发，研究团队合成了一组由四个相同氨基酸构成的结构异构环状五肽，每个合成步骤均通过¹H核磁共振谱和高效分辨电喷雾质谱(HRESIMS)等技术验证。通过计算机模拟评估其抗炎和镇痛潜力，结果揭示了这些环肽与MOR受体的关键结合模式，以及疏水尾部与NOD样受体蛋白3(NLRP3)之间存在的构效关系。