综述：铁死亡在兽医学中的应用：机制、疗法与未解挑战

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）这一铁依赖性细胞死亡形式在动物疾病中的关键作用，涵盖了其核心机制（如铁代谢、脂质过氧化、GSH-GPX4轴）、在感染性疾病（如牛乳腺炎、BVDV、狂犬病）与营养代谢病（如酮病、肌肉营养不良）中的致病角色，并探讨了靶向干预策略（如Fer-1、营养调控），为兽医领域提供了新的病理见解和治疗方向。

　　

摘要

铁死亡作为一种受调控的细胞死亡方式，在动物多种病理状况中扮演着关键角色，特别是在感染性、生殖、肌肉骨骼和营养性疾病中。它与凋亡、坏死等其他细胞死亡方式不同，其特征是活性氧（ROS）的产生和过度的脂质过氧化。研究表明，在兽医领域，氧化应激与铁死亡之间存在密切的相互作用，病原体可能通过操纵铁死亡来改变宿主的免疫反应，这凸显了其在疾病进展和防御机制中的作用。关键调控因子如SLC7A11、ACSL4和FSP1也被认为与跨物种的铁死亡相关病理生理学有关。营养缺乏，如硒缺乏，会损害关键抗氧化酶GPX4的活性，而GPX4是抑制铁死亡通路的重要分子。目前，兽医学领域正在探索多种治疗策略，如抗氧化剂、铁死亡抑制剂、营养补充剂和铁螯合剂，但由于物种间的代谢差异，需要量身定制的方法。尽管在人类医学中关注度日益增加，铁死亡在动物健康中的研究仍处于初步阶段。因此，本综述整合了当前兽医学中铁死亡的知识，并探讨了其对动物疾病发病机制的机理贡献，重点介绍了新兴的治疗干预策略和改善动物健康结局的前景。

1. 引言

程序性细胞死亡（PCD）是组织稳态、胚胎发育和疾病调控的基础生物学过程。通过清除多余、受损或功能异常的细胞，PCD建立了适当的组织重塑并调节免疫反应。PCD的失调与多种病理有关。铁死亡——一种铁依赖性的PCD形式——的发现扩展了我们对细胞死亡机制的理解。其特征是独特的生化、代谢和形态学特征，由铁介导的磷脂膜氧化损伤驱动，通常由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的耗竭或铁代谢紊乱引发。铁死亡与神经退行性疾病、癌症、缺血再灌注损伤、生殖问题和骨关节炎等多种病症相关。自2012年发现以来，针对铁死亡的治疗策略和试剂，如抗氧化剂、植物化学物质和细胞疗法，已被开发出来。纳米生物技术也成为增强铁死亡相关疾病治疗效果的有前途的工具。

在兽医学中，铁死亡已成为理解各种动物疾病发病机制和开发靶向治疗策略的关键机制。伴侣动物和牲畜尤其容易受到氧化应激损害的状况的影响。尽管研究兴趣日益增长，但铁死亡在兽医学中的作用仍未得到充分研究。本综述讨论了动物疾病中铁死亡机制的当前知识，并强调调节铁死亡如何可能提高动物健康的诊断准确性和治疗结果。

2. 铁死亡的途径

铁死亡的途径已被广泛评述。铁死亡可以通过几个与铁和脂质代谢以及谷胱甘肽（GSH）-GPX4轴相关的主要途径发生。

3.1. 铁代谢途径

铁代谢在调节铁死亡中起着核心作用。不稳定铁，特别是Fe²⁺，通过芬顿反应作为ROS生成的催化剂，从而促进细胞膜中的脂质过氧化。细胞对铁死亡的易感性取决于铁摄取、储存和输出的平衡。铁转运蛋白1（TFR1）、二价金属转运蛋白1（DMT1）、铁蛋白和核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）是关键的调控环节。线粒体是细胞内铁的主要消耗者。铁调节蛋白（IRP）通过结合mRNA中的铁反应元件来确保铁稳态。血红素加氧酶-1（HO-1）在铁死亡中具有双重作用，其过度活性会通过释放Fe²⁺加剧铁死亡。

3.2. 脂质代谢途径

铁死亡的特征是细胞内脂质过氧化物的病理性积累。脂质是细胞膜的重要组成部分。当多不饱和脂肪酸（PUFAs）暴露于酶促氧化或受自由基影响时，会发生过氧化，形成脂质过氧化物。铁通过芬顿反应催化ROS的产生，从而启动和传播脂质过氧化。脂氧合酶（LOXs）和细胞色素P450氧化还原酶直接催化PUFAs的氧化。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）通过将PUFAs掺入膜磷脂中来促进铁死亡。

3.3. 谷胱甘肽（GSH）-GPX4轴

GSH-GPX4轴是抵御铁死亡的主要防御机制。GPX4将脂质氢过氧化物解毒为无毒的脂质醇，从而保持膜稳定性并防止细胞死亡。GSH的耗竭或GPX4的直接抑制会破坏这一保护轴，导致不受控制的脂质过氧化和铁死亡。

4. 铁死亡与感染性疾病

维持铁稳态对健康至关重要。铁缺乏和/或超负荷与各种病理有关，包括感染性疾病。病原体已发展出多种方法从宿主获取铁。在感染期间，先天免疫系统增强其铁扣押防御。铁死亡已成为影响感染结果的关键途径。病原体可能诱导铁死亡以加剧组织损伤，或抑制它以避免免疫检测。

4.1. 细菌感染

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  大肠杆菌（E. coli）：可引起牛乳腺炎，通过激活Wnt/β-catenin信号通路抑制GPX4并促进铁死亡。
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  金黄色葡萄球菌（S. aureus）：是牛乳腺炎的重要病原体，可诱导铁死亡，铁死亡抑制剂Fer-1和去铁酮可减轻其引起的细胞死亡。
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  肺炎克雷伯菌：感染牛乳腺上皮细胞（bMECs）可引起氧化应激，并影响铁死亡相关蛋白的表达。
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  结核分枝杆菌（Mtb）：牛分枝杆菌（M. bovis）可触发铁死亡以促进巨噬细胞坏死，利于细菌存活和传播。

4.2. 病毒感染

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  牛病毒性腹泻病毒（BVDV）：可通过铁蛋白自噬导致铁超载，并抑制NRF2抗氧化通路，从而触发铁死亡并促进病毒复制。
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  狂犬病病毒（RABV）：病毒糖蛋白与TFR1相互作用，促进铁吸收，铁超载驱动脂质过氧化，可能促进病毒传播。
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  禽流感病毒（H5N1）：可干扰SQSTM1-NRF2-KEAP1抗氧化通路，诱导铁死亡，创造有利于病毒复制的环境。
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  新城疫病毒（NDV）：可驱动癌细胞的铁死亡性溶解，通过下调系统Xc^-和激活p53等机制。
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  猪流感病毒（SIV）：通过抑制系统Xc^-/GPX4通路诱导铁死亡，加剧炎症和病毒复制。
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  发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）和猪流行性腹泻病毒（PEDV）：SFTSV抑制TRIM21以提高ROS支持病毒复制而不引起细胞死亡；PEDV对ROS敏感，铁死亡诱导剂可抑制其复制。

5. 铁死亡与非感染性疾病

5.1. 铁死亡与霉菌毒素

脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）等霉菌毒素可通过破坏铁稳态和氧化还原平衡加剧肠道铁死亡，导致肠道屏障功能障碍。

5.2. 雄性生殖系统中的铁死亡

精子细胞对氧化应激敏感。GSH耗竭可触发铁死亡。冷藏或冷冻保存过程中的高葡萄糖环境可诱导马精子铁死亡。热应激可通过CYP2C9-Ras-JNK通路诱导猪支持细胞铁死亡。过量锌摄入可通过诱导线粒体自噬和铁蛋白自噬，导致铁积累和猪睾丸铁死亡。在绵羊精子冷冻保存过程中，铁死亡会损害精子活力，Fer-1可改善解冻后精子质量。

5.3. 雌性生殖系统中的铁死亡

铁死亡会破坏胚胎活力。柠檬酸铁铵（FAC）可损害猪卵母细胞成熟。抑制铁死亡抑制蛋白1（FSP1）会触发GSH非依赖性铁死亡，损害猪胚胎增殖。磷脂磷酸酶3（PLPP3）上调与猪卵巢衰老过程中的氧化应激、自噬和铁死亡相关。

5.4. 铁死亡与奶牛酮病

酮病是奶牛的一种代谢紊乱。在酮病奶牛脂肪组织中，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）可能通过HIF-1α/SLC7A11通路抑制铁死亡，起到保护作用。

5.5. 铁死亡与动物和雏鸡的肌肉疾病

硒缺乏会导致营养性肌肉营养不良（NMD），与GPX4等硒蛋白表达下降、氧化应激和细胞死亡有关。铁死亡在肌肉萎缩中起关键作用。TFR1对肌肉健康至关重要，其在衰老肌肉中的下降与铁死亡和肌肉变性相关。

5.6. 铁死亡与心血管疾病

铁死亡参与肺动脉高压（PAH）导致的右心室衰竭（RVF）。在猪PAH模型中，Fer-1可改善右心结构和功能。

6. 靶向铁死亡的小分子抑制剂、营养和食品添加剂

目前铁死亡疗法（如Fer-1、去铁胺）在兽医临床转化中面临药代动力学特性差、安全性未知等挑战。通过饲料中的抗铁死亡营养素进行调控是一种有前景的策略。

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  植物提取物：如苦丁茶多酚、橙皮苷等可缓解肠道铁死亡。
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  氨基酸：甘氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽（GSH）可通过增强抗氧化防御抑制铁死亡。
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  硒和维生素E：硒是GPX4的必需成分，补充硒可拮抗镉等毒性物质诱导的铁死亡。维生素E在预防和缓解铁死亡方面显示出潜力。

7. 铁死亡调控的物种特异性差异

不同物种的铁死亡机制存在差异。反刍动物铁回收能力强，可能在炎症时更易发生铁死亡。禽类对GPX4依赖性较低，具有增强的替代抗氧化防御。水产物种对环境应激源敏感，膜PUFA含量高可能增加对脂质过氧化的敏感性。

8. 新见解与知识缺口

新见解包括病原体主动操纵铁死亡通路增强毒力，以及物种间对铁死亡的易感性受营养等因素影响存在显著差异。知识缺口包括对家禽、水产等物种铁死亡机制研究不足，跨物种生物标志物标准化缺乏，以及营养干预策略需要量身定制。

9. 结论与展望

铁死亡在主要兽医疾病中被确定为促成因素。需要在物种特异性背景下进行研究。跨学科合作对于深化对动物疾病发病机制的理解和推进兽医精准健康战略至关重要。铁死亡作为一个有前途的治疗靶点和关键的疾病进展通路，值得持续探索。