综述：特发性肉芽肿性乳腺炎：一种难治性良性炎症疾病中的免疫-病原体失衡

《International Journal of Women's Health》：Idiopathic Granulomatous Mastitis: Immune-Pathogen Imbalance in a Treatment-Resistant Benign Inflammatory Disease

特发性颗粒性乳腺炎（IGM）是非哺乳期女性常见的良性炎症性疾病，病因涉及免疫-病原体失衡，Corynebacterium为主要致病菌，病理特征为非坏死性肉芽肿及乳腺导管损伤。诊断需结合影像学（超声、MRI）与病理活检，治疗以激素（如甲泼尼龙）和抗生素为主，但缺乏标准方案，复发率高，需考虑BMI、激素水平、药物等因素进行个体化治疗。

　　idiopathic granulomatous mastitis（IGM）是一种影响非哺乳期女性的良性、非特异性炎症性疾病。该病在初期主要表现为乳房红肿、疼痛和局部肿块，而随着病情进展，可能会发展为乳房脓肿、窦道甚至溃疡。由于其病因和发病机制尚不明确，目前尚无统一的治疗指南，导致治疗效果不佳，复发率较高，给患者带来严重的身心困扰。因此，本文旨在基于现有文献证据，提出一种新的“免疫-病原体失衡致病机制”模型，并系统总结其病因、诊断方法、治疗方案以及复发因素，以期将现有机制转化为实用的临床框架。

在流行病学方面，IGM的发病率缺乏明确统计数据，但不同地区的报告差异显著。德国的研究表明，乳腺炎占良性乳腺疾病的比例为3%，年发病率约为2.4/10万人，患病率约为0.37%。在中国、土耳其、伊朗、西班牙等地，IGM的报告更为频繁，而在欧洲和美国则较少。该病主要影响产后约30岁的女性，通常在停止哺乳后5年内发生。男性和未生育女性中IGM的发病率极低。多数患者具有较高的体重指数（BMI）和升高的泌乳素水平，同时伴有吸烟和使用口服避孕药的行为。相关研究指出，约10%的患者BMI≥30，45%的患者BMI在25-30之间，而45%的患者BMI低于25。此外，93%的患者表现为单侧乳腺病变，而7%为双侧病变。15%的患者有吸烟史，85%没有吸烟史。23%的患者有口服避孕药使用史，而77%的患者没有使用。13%的患者泌乳素水平升高，87%的患者泌乳素水平正常。

在病因方面，IGM的发病机制被认为与免疫系统和病原体之间的失衡密切相关。免疫细胞如巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）在IGM中的功能发生了变化。巨噬细胞分为M1和M2两种亚型，其中M1型巨噬细胞能够杀灭微生物并促进炎症反应，而M2型巨噬细胞则分泌抑制炎症和促进组织修复的细胞因子。这两种巨噬细胞可以相互转化，从而维持促炎和抗炎反应之间的平衡。NK细胞通过细胞因子或细胞毒性物质调节免疫反应，对免疫保护至关重要。免疫组织化学研究表明，在IGM患者中，M2型巨噬细胞（CD68+和CD163+）和CD57+ NK细胞的表达水平显著高于乳腺囊性增生症患者。此外，研究还发现，IGM患者中IgG4+浆细胞的表达水平明显升高。

此外，T细胞在IGM的发病机制中也起着关键作用。T细胞介导的炎症反应可能是由于导管上皮细胞损伤所致，从而形成以小叶为中心的肉芽肿病变。后续研究进一步确认了T细胞在IGM炎症微环境中的主导地位，强调其在疾病发生中的重要性。根据功能不同，T细胞可分为辅助性T细胞（Th细胞）和调节性T细胞（Treg细胞）。Treg细胞在免疫系统中具有抑制作用，其功能障碍可能导致免疫失衡，进而引发免疫损伤，类似于巨细胞动脉炎（GCA）等自身免疫性血管炎。研究发现，不同亚组IGM患者的Treg细胞表达存在差异，特别是在活动期和缓解期之间。然而，Treg细胞亚群的表达变化并未在所有患者中显著，这提示Treg细胞的数量和亚群可能在IGM的免疫反应中起着重要作用。

TREM-1是一种髓系细胞表达的触发受体，其在自身免疫性疾病中的表达增加会促进促炎因子的分泌，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、单核细胞趋化蛋白-3（MCP-3）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）等。研究发现，无论是在活动期还是缓解期，IGM患者的TREM-1水平均高于正常对照组。这表明TREM-1可能在IGM的免疫反应中起着关键作用。

细胞因子在免疫调节、炎症反应和免疫损伤中起着核心作用。在IGM患者中，促炎细胞因子如IL-22、IL-23、IL-6、IL-33、IL-17和IL-8的水平显著升高。这些细胞因子的异常表达可能与IGM的慢性炎症过程有关。此外，IL-10在IGM患者中也表现出较高的水平，尽管其主要由Th2细胞分泌，却具有显著的负向免疫调节作用。研究还发现，某些HLA（人类白细胞抗原）等位基因如HLA-A*10、HLA-A*24:03、HLA-B*18和HLA-DR*17在IGM患者中具有较高的频率。特别地，复发性IGM患者的这些HLA等位基因频率更高，这可能提示IGM与体液免疫和自身免疫之间存在某种联系。

补体系统的激活也在IGM的免疫损伤中扮演重要角色。补体激活的终末产物——膜攻击复合物（MAC）——在IGM患者的外周血和组织中水平升高，并被认为是对乳腺导管上皮细胞造成损伤的关键物质。补体系统通过激活其他免疫机制，导致乳腺导管上皮细胞的损伤。此外，C3和C5等补体成分的表达水平在IGM组织中也显著升高，这进一步支持了补体介导的免疫损伤在IGM发病机制中的作用。

在病原体存在方面，尽管IGM的病因尚不明确，但某些病原体的存在被认为是其潜在的致病因素。例如，研究发现，Corynebacterium（棒状杆菌）在IGM患者中的检出率较高，可能占所有患者的41%-60%。此外，一些研究还检测到其他病原微生物和病毒，如Ochrobactrum、Delftia、Streptococcus和Peptoniphilus等。这表明IGM可能由多种病原体共同作用，而不仅仅是单一病原体。然而，目前尚不清楚这些病原体的多样性是否与抗生素耐药性和复发有关。

在基因和信号通路方面，研究发现IGM患者的组织中miRNA表达存在显著变化，其中miR451a和miR55713p的水平在血清中升高。另一项研究分析了12,115个mRNA，发现其中207个mRNA在IGM组织和正常组织之间存在差异。这些差异可能与乳腺癌的发生有关，提示慢性炎症刺激可能是乳腺癌的风险因素之一。此外，C677T多态性在甲基四氢叶酸基因中的存在与IGM的发病相关。在小鼠模型中，IL-6/JAK2/STAT3信号通路的激活被发现与IGM的病理特征相关，而通过抑制该通路可以有效减少乳腺浆细胞的浸润并控制炎症。

此外，外泌体在IGM的免疫调节和免疫平衡中起着重要作用。研究发现，IGM细胞中外泌体的表达和其介导的信号通路活动显著增加。例如，某些研究指出，IGM组织中外泌体的分泌增加，并激活了PI3K-Akt-mTOR信号通路。使用外泌体抑制剂（如GW4869）进行治疗可以改善乳腺导管结构，并减少浆细胞和淋巴细胞的浸润。此外，来自乳腺上皮细胞的外泌体miR-221可以通过SOCS1/STATs机制促进M1型巨噬细胞的极化，从而加剧局部乳腺炎症。这些发现为IGM的免疫损伤机制提供了新的证据，并提示抑制外泌体分泌可能成为未来治疗策略的一部分。

在其他因素方面，升高的血清泌乳素水平、口服避孕药和精神类药物的使用被认为是IGM的潜在风险因素。然而，这些关联主要基于有限的研究，其具体机制仍不明确。泌乳素（PRL）是一种神经内分泌多肽激素，能够促进DNA合成和上皮细胞增殖，从而在乳腺炎的发病中发挥作用。研究发现，IGM患者的血清泌乳素水平通常高于健康人群。某些研究还指出，非妊娠患者在使用精神类药物后可能因药物诱导的高泌乳素血症而发展为IGM。此外，精神类药物对多巴胺的抑制作用会增加泌乳素的分泌。一些研究显示，长期使用精神类药物可能导致IGM的发生，而其他研究也指出，精神类药物引起的高泌乳素血症可能与IGM的发病相关。因此，泌乳素水平的异常可能与IGM的发病有关，无论是由疾病还是药物因素引起。

在诊断方面，影像学检查如乳腺超声、乳腺X线摄影和乳腺磁共振成像（MRI）常用于IGM的初步评估。然而，这些检查的结果与乳腺癌高度相似，难以准确区分。乳腺超声因其成本低廉和操作简便，常作为首选的影像学检查方法。超声检查发现，IGM通常表现为单个或多个低回声区域，边界不清，具有管状延伸或含有泡沫样物质的腔隙。在疾病晚期，由于坏死组织的液化，回声模式可能变得复杂，形成脓肿或瘘管。相比之下，乳腺X线摄影在识别钙化方面更具优势，但需要压缩乳腺以增加受影响部位的疼痛，可能导致患者中断检查或增加炎症扩散的风险。MRI则能更清晰地显示病变范围及其与周围组织的关系，常表现为异质性增强病灶或边缘增强病变，可能伴有节段性或区域性非病灶增强。然而，影像学检查通常缺乏特异性，最终仍需结合病理活检以明确诊断。

病理学诊断仍是IGM诊断的金标准，能够弥补影像学检查的不足。目前常用的病理诊断方法包括细针穿刺和活检针穿刺。研究表明，细针穿刺的组织样本敏感性较低（约21.1%），而活检针穿刺的敏感性较高（约96%）。其差异可能与获取的组织量有关。此外，病理学特征包括以小叶为中心、非坏死性肉芽肿，伴有多核巨细胞、上皮样组织细胞、淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞的浸润。乳腺导管上皮细胞的结构通常表现为失去小叶结构和导管损伤。近年来，一些研究发现了一种特殊的病理类型，其特征为肉芽肿中心有明确的空泡，周围有中性粒细胞浸润，因此被称为“囊性中性粒细胞肉芽肿性乳腺炎”。然而，该类型是否为IGM的亚型或独立的乳腺炎类型仍存在争议。

在病原体检测方面，传统的培养方法在临床中被广泛使用，但其对某些未知病原体或生长条件苛刻的病原体的检出率较低。例如，Corynebacterium kroppenstedtii需要至少72小时的培养时间，且在普通培养基上生长不良，但在添加1% Tween 80后生长情况有所改善。近年来，纳米孔靶向测序（NTS）作为一种最新的基因测序技术，已被用于IGM的病原体检测。NTS相比传统测序具有超长读长、高灵敏度和准确性、同时检测DNA和RNA以及24小时内出具报告等优势。一些研究显示，NTS在IGM中的早期检出率可达91.7%和94.4%。此外，NTS已被应用于多种疾病的诊断，如内眼炎、呼吸道感染和脑膜炎等。在一项针对IGM的研究中，NTS显示出比传统培养方法更高的病原体检出率，其中棒状杆菌占主导地位，尤其是Corynebacterium kroppenstedtii。

在治疗方面，目前尚无标准化的治疗方案。治疗方式可分为保守治疗和手术治疗。保守治疗包括激素治疗、抗生素、免疫抑制剂等，而手术治疗包括引流和扩大切除等。对于IGM的治疗，不同方法的效果和复发率存在争议。激素治疗是许多临床医生首选的治疗方法，但其剂量和疗程尚无统一标准。一些研究显示，口服泼尼松（32 mg/天）治疗后，所有患者均进入缓解期，但11.9%的患者出现复发。另一项研究采用甲基泼尼松龙（20 mg/天）治疗，80.7%的患者对激素治疗有良好反应，但33%的患者在治疗后出现复发。激素治疗的疗效在不同研究中存在差异，可能与病原体的复杂性、抗生素耐药性以及治疗时间长短有关。此外，局部激素注射和外用激素药膏也被认为是有效的治疗手段。例如，局部注射三甲基泼尼松龙（80-160 mg/次）可在平均2个月内达到缓解，而局部注射三甲基泼尼松龙（20 mg/cm3）并结合外用0.1%三甲基泼尼松龙软膏可使缓解率提高至93.5%，复发率降至8.7%。然而，局部治疗可能会引起局部皮肤变薄、干燥、淤血、毛细血管扩张和继发性皮肤感染等副作用。

抗生素治疗也是IGM常用的治疗方式之一，但其效果因个体差异而异。一些研究显示，仅使用抗生素的患者中，仅有少数人达到缓解，如伊朗的一项研究中，206名患者接受20天的抗生素治疗，仅有6名（3%）进入缓解期。另一项研究中，31名患者接受多种抗生素联合治疗，其中29名患者达到完全缓解，而2名患者出现复发。总体来看，抗生素治疗的效果存在较大差异，可能与病原体的多样性、抗生素耐药性以及治疗时间长短有关。棒状杆菌对某些抗生素表现出较高的耐药性，如青霉素类和喹诺酮类药物。然而，棒状杆菌对利福平、甲氧苄啶、多西环素、利奈唑胺和万古霉素等药物较为敏感。在一项研究中，使用利福平作为一线治疗的患者中，有18名在6个月后缓解，12名在9个月后缓解，且在15.5个月的随访中无复发。因此，针对棒状杆菌的治疗可能是IGM治疗中的关键环节。

免疫抑制剂在IGM治疗中也常被使用，尤其是当激素治疗无效或复发时。甲氨蝶呤（MTX）是目前最常用的免疫抑制剂之一，其主要作用机制是通过抑制叶酸转化为四氢叶酸，从而影响细胞增殖。MTX还抑制其他依赖叶酸的酶，具有抗炎作用。此外，MTX也被用于治疗银屑病和类风湿性关节炎等疾病。然而，MTX在IGM中的使用频率较低，通常作为激素治疗的替代方案。研究表明，64名接受MTX治疗的患者中，81.25%达到完全缓解。在另一项研究中，17名患者在激素治疗失败后接受MTX治疗，其中75%达到缓解，94%表现出改善。尽管MTX在IGM治疗中显示出一定的疗效，但其副作用如骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤、胃肠道不适和严重皮肤疾病可能限制其广泛应用。相比之下，激素治疗的副作用如水肿、体重增加、脱发和骨质疏松较为轻微，因此在临床实践中更为常见。

手术治疗通常适用于保守治疗无效、病情反复或患者拒绝激素治疗的情况。在存在脓液的病变中，传统切开引流、针吸或导管引流等方法被采用。然而，单纯引流的复发率较高，因此通常需要结合其他治疗手段。对于无法通过引流治愈的病变，可能需要进行手术切除。手术方法包括微创旋转切除、乳腺病变切除、扩大切除术、切除术结合皮肤移植以及保留乳头乳晕的皮下乳腺切除术和假体植入术。在一项研究中，30名患者的乳腺病变在超声检查中分为四种类型，其中26名患者在激素治疗后接受微创旋转切除，86.7%的患者达到缓解，而10%的患者出现复发。另一项研究显示，使用真空密封引流（VSD）和超声引导下的精确清创术的患者中，复发率为6.8%，新发率为8.5%，平均病程为5.3个月。此外，一些研究提出了一种微创综合治疗方案，包括脓液引流、病变切除和引流管放置。术后使用碘伏、甲硝唑和地塞米松冲洗病变部位，可使所有患者达到缓解，且在一年随访中仅有7%的患者出现复发。

在治疗选择上，目前尚无统一的标准方案。激素治疗、抗生素、手术、免疫抑制剂、益生菌和传统中药均被报道用于IGM的治疗。然而，由于缺乏统一的治疗指南，不同医生可能采用不同的治疗策略，或对同一患者采用相同的治疗方案。激素治疗通常被认为是首选方法，因为它能够快速有效地控制炎症反应并缓解急性症状。然而，激素剂量的优化仍是一个挑战，部分患者在减量或停药后仍可能出现复发。因此，需要进一步研究以确定最佳的激素剂量和疗程。

在抗生素治疗方面，其疗效存在较大差异，可能与以下因素有关：盲目使用抗生素而未进行病原体检测；病原体混合感染，单一抗生素或经验性抗生素无法覆盖所有菌群；耐药菌的存在或经验性抗生素的耐药性导致治疗无效。因此，病原体的检测和抗生素的选择是治疗中的关键环节。在获得明确的病原体检测结果后，应根据药敏试验选择敏感抗生素。目前，针对Corynebacterium krusei的治疗仍存在困难，但研究表明，该菌对利福平和庆大霉素等药物较为敏感，因此利福平可能在IGM治疗中具有优先地位。

在免疫抑制剂治疗方面，甲氨蝶呤（MTX）是常用的药物之一，其具有抗肿瘤和免疫调节的双重作用。然而，MTX通常被视为激素治疗的替代方案，而非一线治疗。MTX的副作用较为严重，包括骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤、胃肠道不适和严重的皮肤疾病。相比之下，激素治疗的副作用较轻，如水肿、体重增加、脱发和骨质疏松等。因此，在治疗效果和安全性之间，激素治疗通常被认为更具优势。

综上所述，IGM的治疗目标在于提高缓解率并减少复发。研究表明，BMI、激素失衡和棒状杆菌感染是导致IGM复发的重要因素。这提示IGM的治疗不能依赖单一方法，而应采用个体化的综合治疗方案。因此，在决定治疗方案时，应综合考虑可能的系统性和局部因素，如免疫状态、病变情况（大小、位置和是否存在脓液）、病原体检测结果、性激素和泌乳素水平以及是否使用口服避孕药或精神类药物。只有通过全面的治疗策略，才能有效控制IGM，减少复发，并改善患者的预后。随着研究的深入，有望进一步明确IGM的病因，并找到更加有效和标准化的治疗方案。