炎症标志物能否预测有早产风险的女性发生早产或极早早产的风险？

《Journal of Lesbian Studies》：Can inflammatory markers predict the risk of preterm and early preterm birth in women with threatened preterm labor?

早产预测：威胁性早产炎指标与早产风险关联研究。采用前瞻性队列设计，纳入311例TPTL孕妇，检测NLR、SII等炎症指标。多变量Logistic回归显示NLR（OR=2.15, 95%CI 1.03-3.76）和SII（OR=2.12, 95%CI 1.02-3.68）独立预测早产，AUC分别为0.67和0.69。Spearman相关分析证实NLR和SII与早产孕周呈负相关（r=-0.382/-0.395）。

　　这项研究探讨了在面临早产风险的孕妇中，通过血液检测获得的免疫炎症指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、系统免疫炎症指数（SII）、系统炎症反应指数（SIRI）等，是否可以作为预测早产的重要标志。研究采用前瞻性观察性队列设计，收集了2021年至2023年间在土耳其东部黑海地区的两家区域性妇产医院中，因威胁性早产劳动（TPTL）入院的孕妇数据，旨在评估这些指标与早产风险之间的关系。

### 研究背景与意义

早产是全球范围内影响母婴健康的重要问题之一，据统计，约有6%至16%的分娩属于早产，而早产是新生儿死亡率和发病率的主要原因之一。早产可能引发一系列短期和长期的健康问题，包括脑瘫、早产儿视网膜病变以及慢性疾病早期发生等。威胁性早产劳动（TPTL）是指孕妇出现规律性宫缩，可能伴随宫颈变化，但尚未达到分娩标准。尽管医疗干预在一定程度上可以延缓分娩，但仍有15%至20%的孕妇在TPTL期间分娩时间早于34周，而整体早产率可高达61.8%。因此，如何有效识别早产风险成为临床关注的重点。

早产的发生机制复杂，涉及多种因素，如感染、炎症、胎盘缺血、出血、子宫过度膨胀、胎盘功能不全以及母体压力等。其中，炎症在早产的发病过程中扮演着关键角色。虽然炎症在正常分娩中具有生理意义，但其在妊娠早期的异常激活可能成为早产的重要诱因。感染和炎症被证实是导致早产的常见原因，占所有早产案例的25%至40%。细菌病原体或炎症介质可以通过胎盘转移或通过羊水进入胎儿循环，从而引发胎儿损伤。

目前，早产的管理主要集中在抑制子宫收缩上，但如何通过早期识别炎症变化并采取抗炎策略来预防早产仍不明确。近年来，一些基于常规血常规参数的系统性炎症指标在低度炎症相关疾病的早期诊断中展现出潜在价值。在妇产科领域，这些指标的预测价值也逐渐受到关注。因此，本研究旨在探讨这些血细胞参数相关的炎症指标是否可以作为预测早产的有效工具。

### 研究方法

本研究采用前瞻性观察性队列设计，时间跨度为2021年至2023年，研究对象为因TPTL入院的孕妇。所有参与者在入院时接受血常规检测，以获取相关血液参数。研究将孕妇分为两组：早产组和足月分娩组。早产组进一步细分为早期早产（<34周）和晚期早产（34至36.6周）。研究比较了各组的母体人口学特征、血常规参数以及系统性炎症指标。

研究中使用的血常规参数包括血红蛋白（Hb）、白细胞总数（WBC）、单核细胞计数（M）、淋巴细胞计数（L）、中性粒细胞计数（N）、血小板计数（P）以及红细胞分布宽度（RDW）。系统性炎症指标则通过以下公式计算：RDW与血小板比值（RPR）= RDW/P；中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）= N/L；血小板与淋巴细胞比值（PLR）= P/L；单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）= M/L；系统免疫炎症指数（SII）= P×N/L；系统炎症反应指数（SIRI）= N×M/L；全免疫炎症值（PIV）= P×N×M/L。

为了识别早产的独立预测因素，研究采用了多变量逻辑回归分析。所有在单变量分析中具有统计学意义（p<0.20）的变量被纳入多变量模型。此外，对于具有统计学意义的系统性炎症指标，还进行了受试者工作特征（ROC）曲线分析，以评估其预测性能。研究还计算了这些指标的敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。为了进一步评估这些指标与分娩时间之间的关系，研究还进行了斯皮尔曼相关分析和线性回归模型。

### 研究结果

在研究期间，共有352名孕妇符合TPTL的纳入标准，并参与了随访。其中41名因重复入院、缺乏知情同意或在不同中心继续随访而被排除。最终分析纳入了311名孕妇，其中70名早于34周分娩，57名在34至36.6周之间分娩，而184名在37周或之后分娩。研究发现，早产组的孕妇平均年龄显著高于足月分娩组（28.5岁 vs. 26岁，p=0.04）。然而，两组在体重指数（BMI）和产次方面没有显著差异（p=0.17和p=0.32）。值得注意的是，早产组的孕周明显低于足月分娩组（30周 vs. 32周，p=0.02），这可能反映了早产组孕妇在入院时孕周更早，且早产风险更高。

在子组分析中，早期早产和晚期早产组在一般特征上没有显著差异。然而，早产组的白细胞总数（WBC）、中性粒细胞计数（N）、单核细胞计数（M）和血小板计数（P）均显著高于足月分娩组（p分别为0.03、<0.01、0.04和0.04）。在子组分析中，晚期早产组的单核细胞计数略高（p=0.06），但早期早产组的血小板计数显著高于晚期早产组（p=0.02）。此外，早产组的NLR、SII和SIRI中位数显著高于足月分娩组（p分别为<0.01、<0.01和0.03）。

在多变量逻辑回归分析中，调整了包括年龄、BMI、辅助生殖技术（ART）受孕以及入院时孕周在内的潜在混杂因素后，发现NLR和SII是早产的独立预测因素。具体而言，NLR的比值为2.15（95%置信区间：1.03-3.76，p=0.039），而SII的比值为2.12（95%置信区间：1.02-3.68，p=0.043）。这表明，NLR和SII的升高与早产风险增加之间存在显著的统计学关联。

为了进一步评估这些指标的预测性能，研究进行了ROC曲线分析。结果显示，NLR的曲线下面积（AUC）为0.670，最佳截断值为>5.14；而SII的AUC为0.690，最佳截断值为>1658.2。此外，NLR和SII均与分娩时的孕周呈显著负相关（斯皮尔曼相关系数分别为-0.382和-0.395，p均<0.001）。在线性回归模型中，NLR（β=-0.202，p=0.042）和SII（β=-0.275，p=0.005）仍作为孕周的独立预测因素。

### 研究讨论

早产的早期识别对于降低母婴不良结局至关重要。本研究是少数评估TPTL入院时血细胞参数相关炎症指标与早产风险关系的前瞻性观察性研究之一。研究结果表明，NLR和SII是早产的独立预测因素，而早期早产与晚期早产在炎症指标上没有显著差异。这提示，在早产的发病过程中，除了炎症因素外，还可能涉及其他复杂的机制。

母体免疫适应对于维持妊娠至关重要。如果免疫耐受不足或炎症过度，可能会导致妊娠终止。母体的压力、感染以及阴道菌群的改变都可能引发系统性和局部性炎症反应，从而增加早产的风险。炎症介质可以导致宫颈缩短、细胞外基质降解以及子宫肌层激活，这些都是早产的潜在诱因。

在妊娠期间，血常规参数会发生显著变化。虽然这些变化通常反映生理适应，但在某些情况下也可能提示病理性的炎症。例如，妊娠期间白细胞计数（尤其是中性粒细胞）会逐渐升高，以支持胎儿发育。然而，如果孕妇出现感染或其他炎症相关疾病，这种白细胞增多可能是病理性的。

此外，单核细胞计数在妊娠期间也会增加，这是母体先天免疫系统对防止胎儿异体排斥的一种适应。在某些研究中，早产与单核细胞活化标志物的表达增加有关。然而，本研究发现，尽管早产组的单核细胞计数较高，但其与足月分娩组之间并无显著差异。

血小板在胎儿-母体界面也发挥着重要作用，它们可以作为炎症介质的来源，可能与胎盘发育中的不同滋养层亚型相互作用。正常妊娠中，血小板聚集增加，而循环血小板计数可能略有下降，这可能是由于胎盘循环中血小板的消耗所致。然而，在炎症状态下，IL-6等促炎细胞因子水平的升高可能导致血小板生成增加。本研究发现，早产组的血小板计数显著高于足月分娩组，这可能表明炎症在早产的发生中起着重要作用。

NLR和SII作为系统性炎症指标，在妊娠相关疾病中已被证明具有一定的预测价值。NLR在一些妊娠并发症中被用作炎症激活的标志，如妊娠高血压和妊娠剧吐。SII则被认为能够更全面地反映炎症和免疫反应。本研究发现，SII在预测早产方面优于单独的血常规参数。这可能是因为SII结合了血小板、中性粒细胞和淋巴细胞的计数，从而提供了更丰富的炎症信息。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，虽然研究是前瞻性设计，但样本量相对较小，可能影响结果的稳定性。其次，NLR和SII的敏感性和特异性并不高，这表明它们在临床实践中可能需要与其他指标结合使用。此外，由于缺乏标准化的截断值，这些指标的解释可能受到一定限制。未来需要更大规模的研究来确定这些指标的可靠截断值。尽管宫颈长度在所有参与者中被测量，但未被纳入预测模型，研究者有意聚焦于炎症指标的独立预测价值。将这些生物标志物与宫颈长度结合，可能提高预测的准确性。

### 研究结论

综上所述，NLR和SII在威胁性早产劳动的孕妇中显示出独立的预后价值，且其预测能力优于单独的血常规参数。这为临床提供了一种新的工具，有助于在早产风险评估中更好地识别潜在的炎症因素。尽管研究结果具有一定的临床意义，但其局限性也需要引起重视，未来的研究应进一步扩大样本量，明确这些指标的标准化截断值，并探索其与其他临床指标的联合应用，以提高早产预测的准确性和可靠性。