细胞角蛋白19表达对无法切除的肝细胞癌患者接受靶向治疗和免疫治疗预后的影响：一项基于倾向评分匹配的分析

《Journal of Health Care Chaplaincy》：Impact of Cytokeratin 19 Expression on the Outcomes of Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated with Targeted Therapy and Immunotherapy: A Propensity Score Matched Analysis

CK19表达影响不可切除肝细胞癌患者靶向联合免疫治疗的预后及疗效，倾向得分匹配后CK19阴性组中位总生存期（OS）达42.2个月，显著长于阳性组的15.6个月（p<0.001）；客观缓解率（ORR）为59.0%对18.6%（p<0.001）。CK19阳性是OS和PFS的独立预后因素。

　　肝细胞癌（HCC）是一种在全球范围内高发的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居前列，给患者健康和医疗体系带来巨大挑战。在HCC的治疗过程中，传统的手术切除仍然是主要的治疗手段，但因早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期或无法手术切除的阶段，从而失去了根治的机会。随着医学技术的进步，系统性治疗，尤其是靶向治疗和免疫治疗的联合应用，已成为晚期HCC的重要治疗选择。然而，不同患者对同一治疗方案的反应存在显著差异，这提示我们有必要寻找更有效的生物标志物，以实现个体化治疗和精准预后评估。

CK19作为一种细胞角蛋白，广泛存在于胆道上皮细胞和肝源性干细胞中，而在经典型HCC中表达较低。尽管CK19在手术切除患者中的预后意义已被多项研究证实，但其在无法手术切除的HCC患者中接受联合治疗时的临床价值尚未得到充分探索。因此，本研究旨在评估CK19表达在这一特定患者群体中的预后价值，并探讨其是否能够作为治疗反应的预测指标。

研究采用回顾性分析方法，收集了2021年至2023年间在同济医院接受联合靶向治疗和免疫治疗的247例无法手术切除的HCC患者数据。通过对肿瘤活检组织进行免疫组化检测，确定了CK19的表达情况，将患者分为CK19阳性组和阴性组。为了减少基线特征的偏差，研究者采用了倾向评分匹配（PSM）方法，以1:2的比例对两组患者进行匹配，确保比较的公平性。最终，43例CK19阳性患者与83例CK19阴性患者成功匹配。

在未进行PSM分析之前，CK19阴性组的中位总生存期（mOS）为46.1个月，而CK19阳性组仅为14.8个月，差异具有统计学意义（p < 0.001）。此外，CK19阴性组的中位无进展生存期（mPFS）也显著长于CK19阳性组（27.5个月 vs 6.8个月，p < 0.001）。经过PSM调整后，CK19阴性组的mOS仍显著优于阳性组（42.2个月 vs 15.6个月，p < 0.001），mPFS同样表现出明显延长（28.9个月 vs 7.3个月，p < 0.001）。这些结果表明，CK19阳性表达可能与更差的预后密切相关。

进一步的Cox比例风险模型分析显示，CK19表达是影响总生存期和无进展生存期的独立危险因素。在CK19阴性组中，ORR（客观缓解率）为59.0%，而CK19阳性组仅为18.6%，差异具有统计学意义（p < 0.001）。DCR（疾病控制率）同样呈现出显著差异，CK19阴性组为96.4%，而阳性组为79.1%（p = 0.005）。这些数据表明，CK19阳性表达可能与较低的治疗反应率相关，提示其在治疗反应预测中的潜在作用。

在深入探讨CK19表达的生物学意义时，研究者指出CK19阳性HCC通常具有更高的侵袭性，更容易发生血管浸润，且复发率较高。这可能与CK19所代表的肿瘤干细胞特性有关，这些细胞具有更强的自我更新能力和耐药性，从而影响治疗效果。此外，CK19阳性肿瘤常伴随上皮-间质转化（EMT）和增强的TGF-β信号通路，这些机制可能促进免疫逃逸，削弱免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向治疗的效果。TGF-β信号通路不仅参与肿瘤的血管生成，还可能通过抑制树突状细胞成熟和T细胞激活，进一步削弱免疫治疗的疗效。

研究还提到CK19可能与PANoptosis这一新型细胞死亡机制相关。PANoptosis是一种协调性的细胞死亡方式，包括焦亡、凋亡和坏死性凋亡。尽管目前尚无直接证据表明CK19与PANoptosis存在直接联系，但推测CK19高表达的肿瘤可能通过抑制PANoptosis信号通路，从而降低治疗敏感性。这提示我们，CK19阳性肿瘤可能在多种细胞死亡机制的调控上表现出独特的特征，进而影响治疗效果。

此外，CK19阳性HCC与血管生成密切相关。已有研究表明，CK19表达与VEGF信号通路的激活有关，而VEGF不仅促进肿瘤血管生成，还可能通过抑制免疫细胞功能，增强肿瘤的免疫逃逸能力。因此，CK19阳性表达可能同时促进血管生成和免疫抑制，使得靶向治疗和免疫治疗的效果受到双重影响。

基于上述发现，CK19的表达可能成为一种重要的生物标志物，用于评估无法手术切除的HCC患者在接受联合治疗时的预后和治疗反应。通过CK19的检测，临床医生可以更准确地识别高风险患者，并制定更具针对性的治疗方案。考虑到免疫组化检测的简便性和可操作性，CK19有望被纳入HCC的常规诊断流程，为个体化治疗提供依据。

尽管研究结果具有重要的临床意义，但本研究仍存在一定的局限性。首先，该研究为回顾性研究，数据来源于单一医院，可能受到选择偏倚的影响。其次，由于CK19的检测需要肿瘤活检样本，研究纳入的患者数量相对较少，限制了结果的普遍适用性。此外，研究未对CK19表达随治疗过程的变化进行动态评估，也未对TGF-β/EMT或PANoptosis相关基因的表达模式进行空间或时间上的分析，这在一定程度上影响了对CK19在治疗反应中的具体机制的理解。因此，未来需要开展更大规模、多中心的前瞻性研究，结合单细胞测序、空间转录组学和多重免疫组化等先进技术，以更全面地揭示CK19在HCC治疗中的作用机制。

值得注意的是，目前已有越来越多的研究表明，单一生物标志物难以全面预测治疗效果。治疗反应不仅受肿瘤内在特征（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性等）的影响，还与肿瘤微环境的特性（如T细胞浸润、肿瘤相关巨噬细胞的极化等）、宿主因素（如HLA多样性、肠道菌群等）以及循环标志物（如循环肿瘤DNA等）密切相关。因此，未来的研究方向可能包括开发基于人工智能的分级算法和综合生物标志物面板，以应对这一复杂的预后预测问题。

综上所述，本研究首次揭示了CK19表达在无法手术切除的HCC患者接受联合靶向治疗和免疫治疗时的临床意义。CK19阳性表达与较差的预后和较低的治疗反应率相关，这为HCC的精准治疗提供了新的思路。随着对CK19生物学功能的进一步理解，其在临床中的应用可能不仅限于预后评估，还可能拓展至治疗策略的制定和新药研发。未来，结合多组学技术和临床实践，CK19有望成为HCC治疗领域的重要生物标志物，为患者提供更精准的治疗选择和更有效的预后预测。