整合单细胞RNA测序与全蛋白质组孟德尔随机化揭示银屑病及其并发症的治疗新靶点

本综述通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与全蛋白质组孟德尔随机化（MR）分析，系统鉴定了APOF、ATP6V1G2、IFNLR1、CRELD1、PRSS8和TNF等6个血浆蛋白与银屑病的因果关联（OR值1.14-5.98），并利用表型全关联研究（PheWAS）评估靶点潜在副作用。研究发现他汀类药物辛伐他汀可通过结合TNF发挥治疗潜力，为银屑病精准治疗提供新策略。

　　

研究背景与方法设计

银屑病是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，全球患病率约2-3%，其特征是皮肤细胞过度增殖和免疫系统异常激活。尽管现有生物制剂（如TNF抑制剂、IL-17/23抑制剂）已应用于临床，但仅部分患者响应且存在副作用风险。本研究采用全蛋白质组孟德尔随机化（MR）分析，从UK Biobank Pharma Proteomics Project（UKBPPP）数据库筛选2,940种血浆蛋白的遗传数据，以顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTLs）作为工具变量（筛选标准：P<5×10^?8、r²<0.001、F值>10），通过双向样本MR分析评估血浆蛋白与银屑病的因果关联（数据来源：芬兰数据库R10版本，6,408病例vs 397,564对照）。辅以共定位分析（PPH3+PPH4>0.8）、表型全关联研究（PheWAS）及单细胞RNA测序验证，全面探索治疗靶点及其机制。

关键靶点发现与因果验证

MR分析鉴定出6种与银屑病风险显著正相关的血浆蛋白：APOF（OR=1.69）、ATP6V1G2（OR=5.98）、CRELD1（OR=1.14）、IFNLR1（OR=1.21）、PRSS8（OR=1.74）和TNF（OR=2.14）。共定位分析证实这些蛋白的遗传变异与银屑病共享因果机制（PPH3+PPH4>0.8）。PheWAS分析揭示靶点潜在副作用：TNF与95种表型关联（包括甲状腺炎、淋巴瘤等），提示其抑制剂需警惕不良反应；其他蛋白亦与多种疾病表型相关（如APOF关联6种表型，PRSS8关联17种表型）。

临床意义与并发症关联

靶点与银屑病亚型分析显示：除PRSS8外，其余5种蛋白均与寻常型银屑病和关节病型银屑病相关；PRSS8特异性关联脓疱型银屑病；APOF和ATP6V1G2与滴状银屑病相关。通过GEO数据集（GSE54456、GSE121212）验证，5种蛋白编码基因（除APOF外）的ROC曲线下面积（AUC）在训练集和测试集分别达0.989/0.991和0.916/0.83，表明其诊断价值突出。

机制探索与功能分析

免疫浸润分析表明PRSS8和TNF与滤泡辅助T细胞、CD4记忆T细胞及CD8 T细胞浸润正相关。代谢通路分析显示二者显著促进糖酵解（Glycolysis）和氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation）。单细胞RNA测序数据进一步证实银屑病组角质形成细胞中糖酵解通路富集，且TNF/PRSS8表达与糖酵解水平正相关。细胞通讯分析提示靶点参与细胞间相互作用网络。

药物靶点预测与分子对接

通过MR筛选出341个可成药基因，主要涉及免疫系统、鞘脂代谢和胆固醇代谢通路。数据库分析显示辛伐他汀（Simvastatin）与TNF存在药理关联，分子 docking 结合能达?10.0，提示强结合潜力，为他汀类药物老药新用提供理论依据。

研究优势与局限性

本研究优势在于采用MR设计减少混杂偏倚，结合cis-pQTLs增强证据等级，并通过多组学数据交叉验证。局限性包括样本仅限于欧洲人群、部分蛋白因工具变量限制未纳入分析，且缺乏实验验证。未来需优先探索低研究度靶点（如PI指数评估）并开展功能性实验。

结论与展望

本研究首次系统揭示6种血浆蛋白与银屑病的因果关联，为靶向治疗提供新方向。尤其TNF与辛伐他汀的相互作用提示传统降脂药或具免疫调节潜力。后续研究需深入探索靶点生物学功能及临床转化价值。