综述：整合子-PP2A复合物通过染色质背景与基因组维护整合启动子近端提前终止

本综述系统阐述了Integrator–PPP2A复合物作为转录调控核心枢纽的新机制。该复合物通过RNA切割与磷酸酶双重活性调控RNA聚合酶II（Pol II）启动子近端终止，在维持转录保真度、抑制异常RNA产生、限制R-loop形成及相关基因组不稳定性方面发挥关键作用。其模块化特性使其能动态结合转录因子和表观遗传修饰因子，连接转录调控与RNA质量控制、染色质状态和基因组监视。

　　

Highlights

Integrator–PP2A作为双酶复合物，通过整合RNA切割活性和磷酸酶活性来调控RNA聚合酶II（Pol II）的启动子近端终止。该复合物通过抑制错误加工的转录本维持转录保真度，并通过限制R-loop和双链RNA（dsRNA）的积累来维护基因组稳定性。值得注意的是，Integrator–PP2A能够动态结合转录因子和染色质调控因子，根据环境与细胞信号调节提前转录终止过程。

Abstract

精密调控的转录过程对维持细胞稳态和基因组完整性至关重要。Integrator–PP2A复合物通过促进RNA聚合酶II（Pol II）的启动子近端终止，已成为重要的转录调控因子。该复合物利用其双重催化活性塑造转录输出、限制异常RNA产生，并抑制与R-loop相关的基因组不稳定性。Integrator–PP2A具有高度模块化特点，能够在不同染色质背景下与转录因子和表观遗传修饰因子动态互作，作为分子枢纽将转录调控与RNA质量控制、染色质状态及基因组监视联系起来。

核心机制解析

Integrator–PP2A复合物的独特之处在于其双酶活性协同作用机制。RNA切割模块负责识别和处理新生转录本，而PP2A磷酸酶模块则通过对Pol II羧基末端结构域（CTD）等关键靶点去磷酸化，直接影响转录延伸与终止的平衡。这种协同作用使得复合物能够精确实施启动子近端终止，防止Pol II过早进入延伸阶段，从而控制转录本的长度和质量。

基因组维护功能

该复合物在基因组稳定性维护中扮演着关键角色。通过促进适当的转录终止，Integrator–PP2A有效减少了R-loop的形成——这种由新生RNA与模板DNA杂交形成的三链结构是基因组不稳定的重要来源。同时，复合物对异常转录本的清除功能进一步降低了dsRNA积累可能引发的天然免疫反应和转录冲突。

染色质环境适配

Integrator–PP2A的模块化结构使其能够适应不同的染色质环境。复合物可与组蛋白修饰酶、染色质重塑因子等表观遗传调控元件相互作用，根据染色质状态调整其终止活性。这种适应性确保了转录终止调控与染色质环境的协调统一，实现了在不同基因组位点的特异性调控。

转录程序调控广度

研究表明Integrator–PP2A的调控范围不仅限于蛋白质编码基因，还延伸至各类非编码转录程序。这种广泛的调控能力确立了该复合物作为转录网络核心节点的地位，通过整合多种细胞信号和环境线索，实现对全局转录程序的精细调控。