裸鼹鼠cGAS通过增强DNA修复延缓衰老的新机制

本研究揭示了裸鼹鼠长寿的抗癌机制：其cGAS酶通过四个关键氨基酸突变，逆转了人类cGAS抑制同源重组修复的功能，转而增强DNA损伤修复能力，从而延缓细胞衰老并延长寿命。这项由多国团队完成的研究为抗衰老治疗提供了新靶点。

　　

在追求长寿的奥秘中，相貌平平的裸鼹鼠(Heterocephalus glaber)引起了科学家的极大兴趣——这种啮齿动物拥有长达37年的惊人寿命，且表现出极强的抗癌能力。最新研究发现，其长寿秘诀与一种名为环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS)的DNA传感酶密切相关。

与传统认知不同，裸鼹鼠的cGAS经历了独特的进化改造。通过比较分子生物学分析，研究人员发现其蛋白质C端结构域中的四个关键氨基酸发生了替换，这一改变彻底逆转了cGAS的生物学功能。在人类和小鼠中，cGAS通常会抑制DNA双链断裂修复的重要途径——同源重组(homologous recombination, HR)修复，从而促进基因组不稳定性。然而在裸鼹鼠体内，变异后的cGAS反而能增强HR修复效率。

机制研究表明，这四个氨基酸突变通过调节cGAS的泛素化状态，使其在DNA损伤后能更长时间地停留在染色质上。这种延长的染色质滞留促进了关键修复因子RAD50与FANCI（通常与范可尼贫血通路相关）的相互作用，进而加强RAD50向损伤位点的招募，最终强化HR修复过程。

这一分子机制的生理意义十分显著：携带裸鼹鼠cGAS的果蝇表现出应激诱导的细胞衰老减弱、器官退化减缓以及寿命延长。而当这四个关键氨基酸被恢复为常规序列时，这些保护效应便消失不见。更令人鼓舞的是，通过腺相关病毒(adeno-associated virus)将裸鼹鼠cGAS递送至老年小鼠体内，能够减轻其虚弱状态、延缓毛发变白、降低血液中免疫球蛋白G(immunoglobulin G)和白介素-6(interleukin-6)水平，并减少多个组织中的细胞衰老标志物。

这项研究不仅揭示了物种间cGAS功能的惊人差异，更开辟了通过调控DNA修复机制来对抗衰老相关疾病的新途径。裸鼹鼠cGAS所展现的基因组稳定化能力，为开发延长健康寿命(health span)的干预策略提供了宝贵线索。