T细胞胆固醇转运蛋白Aster-A通过调控膜脂稳态与TCR信号通路影响肠道脂质吸收与全身代谢

来自多机构的研究人员为揭示免疫细胞膜脂稳态调控机制，通过靶向缺失T细胞特异性胆固醇转运蛋白Aster-A，发现其缺失可增强TH17细胞分化与IL-22分泌，进而抑制肠道脂肪酸吸收并抵抗饮食诱导肥胖，揭示了免疫-代谢交叉调控的新通路。

　　

胆固醇是哺乳动物细胞膜的关键组分，其动态运输由Aster家族蛋白介导。本研究揭示T细胞特异性缺失胆固醇转运蛋白Aster-A会抑制膳食脂肪吸收，并使小鼠抵抗饮食诱导的肥胖。机制上，Aster-A缺失导致T细胞质膜胆固醇积累，增强T细胞受体（TCR）纳米簇形成与信号活化，促进T_H17细胞分化和效应因子IL-17/IL-22产生。

进一步研究发现，TCR激活后瞬时增加质膜可接触胆固醇池，招募Aster-A以限制胆固醇过度积累。Aster-A缺失时，胆固醇转入鞘磷脂隔离池，加剧TCR纳米簇与信号传导。Aster-A还与钙信号核心蛋白STIM1互作，负向调控TCR激活后的Ca²⁺内流。

单细胞转录组分析证实，肠道T_H17细胞中IL-22表达显著升高。外源给予IL-22可直接抑制肠道脂肪酸吸收，而中和IL-22抗体或敲除T细胞中Il22基因则恢复脂质吸收能力。该研究阐明免疫细胞通过膜脂重塑微环境适应性的新机制，为代谢-免疫交叉调控提供了全新视角。