靶向PI3Kα RAS结合域共价抑制剂抑制RAS/HER2驱动肿瘤生长并规避代谢毒性

本研究针对RAS依赖性肿瘤治疗中PI3Kα抑制剂易引发高血糖毒性的难题，开发了选择性靶向PII3Kα RAS结合域（RBD）Cys242的共价抑制剂。实验表明该化合物能有效阻断RAS-PI3Kα相互作用，显著抑制RAS突变和HER2过表达肿瘤生长，且与MAPK通路抑制剂联用具有协同效应，为RAS驱动肿瘤治疗提供了新策略。

　　

通过基因干预手段破坏小鼠PI3Kα的RAS结合域（RBD）可抑制RAS驱动的肿瘤生长，且不影响胰岛素调控的葡萄糖稳态。基于此，研究人员开发了特异性结合PI3K p110α RBD半胱氨酸242（Cys²⁴²）的共价化合物，有效阻断RAS对PI3Kα的激活。在动物实验中，该抑制剂单用或联合RAS/MAPK通路抑制剂均能显著延缓RAS突变及HER2过表达肿瘤进展，且未诱发高血糖不良反应。