靶向核糖体关联质量控制因子ASCC3的CRISPR激活改善脆性X综合征小鼠模型表型

本研究针对脆性X综合征（FXS）中FMRP蛋白功能机制不明的难题，由科研团队通过细胞模型和患者来源细胞发现FMRP通过招募核糖体关联质量控制因子ASCC3调控碰撞核糖体处理。在Fmr1 KO小鼠中，CRISPR介导的ASCC3激活显著改善神经元迁移、突触功能及行为缺陷，为FXS治疗提供了新型靶向策略。

　　

脆性X信使核糖核蛋白（FMRP）的缺失会引发脆性X综合征（FXS），这是一种表现为智力障碍和自闭症谱系障碍的遗传性神经发育疾病。尽管FMRP的重要性已被确认，但其分子功能机制仍不明确。本研究通过健康个体与FXS患者的细胞系、成纤维细胞及诱导多能干细胞分化神经元证实：FMRP通过招募激活信号共整合因子1复合物亚基3（ASCC3）——一个早期作用的核糖体关联质量控制（RQC）因子——来调控碰撞核糖体的处理，并依据转录本上下文正向或负向调节翻译过程。研究还发现，某些与疾病相关的ASCC3变异会破坏ASCC3与FMRP的相互作用，导致其核糖体结合能力缺陷及碰撞核糖体处理功能障碍。

在FXS患者细胞和Fmr1基因敲除（KO）小鼠模型中，ASCC3的表达水平显著降低。令人振奋的是，在胎鼠Fmr1 KO大脑中过表达ASCC3可促进神经元迁移。更进一步，研究人员通过侧脑室注射腺相关病毒（AAV）介导的CRISPR激活技术增强ASCC3表达，在2月龄Fmr1 KO小鼠中仅用1个月时间就观察到突触缺陷的修复，并显著改善运动能力、认知功能、强迫样行为及社交互动障碍。这些发现不仅揭示了FMRP在神经发育和突触发生过程中通过调控碰撞核糖体维持蛋白质稳态的关键作用，更证明了靶向核糖体质量控制通路作为FXS潜在治疗新策略的可行性。