5HTTLPR与BDNF基因多态性交互作用对智利初级保健人群精神健康共病潜类的影响

《Cambridge Prisms: Global Mental Health》：Latent classes of mental health disorders and their associations with polymorphisms of 5HTTLPR and BDNF in a Chilean primary care population

本研究针对单一基因研究与精神疾病关联结果不一致的问题，在智利初级保健人群中采用潜类别分析(LCA)探讨了5-羟色胺转运体基因(5HTTLPR)和脑源性神经营养因子基因(BDNF)多态性交互作用与精神健康障碍谱的关联。研究发现L'/L'基因型与BDNF GG基因型共存时可显著降低高共病风险，揭示了基因间相互作用(上位效应)对精神病理学的重要影响，为精神疾病的早期筛查和个性化干预提供了新思路。

　　

在精神健康研究领域，一个长期困扰科学家的问题浮出水面：为什么针对特定基因与精神疾病关联的研究常常得出不一致甚至矛盾的结论？例如，同样是研究5-羟色胺转运体基因(5HTTLPR)的短等位基因与强迫症(OCD)的关联，有些研究显示它是保护因素，而另一些却认为它增加患病风险。这种不确定性不仅存在于5HTTLPR基因，也出现在脑源性神经营养因子(BDNF)Val66Met多态性与精神分裂症等疾病的研究中。

这种混乱局面可能源于传统研究方法的局限性——过于简化地考察单个基因与单一诊断类别的关系，而忽视了精神疾病本身的高度共病性和复杂性。精神障碍之间存在着显著的临床症状重叠和共病现象，而当前的诊断系统主要基于专家共识的临床标准，可能未能充分反映疾病背后的生物学基础。

正是在这样的背景下，由Esteban Moraga-Escobar领衔的研究团队开展了一项创新性研究，试图通过新的方法论突破这一困境。他们提出假说：基因变异可能通过影响个体对压力源的脆弱性，从而形成不同的精神健康剖面，而非直接导致特定诊断。为了验证这一假说，研究团队将目光投向了两个备受关注且功能相关的基因——5HTTLPR和BDNF，并在智利初级保健人群中展开了深入研究。

这项发表在《Cambridge Prisms: Global Mental Health》上的研究，采用了潜类别分析(LCA)这一person-centered（个人中心）统计方法，不再孤立地看待各个诊断，而是识别自然存在的诊断组合剖面。同时，研究特别关注了5HTTLPR和BDNF多态性之间的交互作用（即上位效应），探讨它们如何共同影响精神病理学表现。

关键技术方法

研究基于智利康塞普西翁省的初级保健中心建立的队列，最终纳入789名完成基因分型和复合性国际诊断交谈表(CIDI)评估的成年人。基因分型方面，通过聚合酶链式反应(PCR)和限制性内切酶消化法对5HTTLPR（分为L'/L'、L'/S'、S'/S'功能基因型）和BDNF Val66Met（分为G/G、G/A、A/A功能基因型）进行基因分型。采用潜类别分析(LCA)识别精神障碍的自然共病剖面，并通过多变量逻辑回归分析基因多态性及其交互作用与潜类别归属的关联。

研究结果

潜类别分析揭示两种精神健康共病剖面

通过潜类别分析，研究识别出两个具有显著差异的精神健康剖面。第一类为“高精神共病组”（占样本20.4%），其特征是高度共病，尤其表现为焦虑障碍（特定恐怖症、创伤后应激障碍(PTSD)等）和躯体形式障碍的高发生率，成员中75%个体患有3种或以上精神障碍。第二类为“低精神共病组”，绝大多数成员（75%）有一种或无障碍，以单纯抑郁症和特定恐怖症为主要表现。高共病组女性比例、童年虐待经历种类和抑郁症家族史比例均显著更高。

5HTTLPR L'/L'基因型与高共病风险降低相关

单变量逻辑回归分析显示，与携带S'等位基因（L'/S'或S'/S'）的个体相比，携带5HTTLPR L'/L'基因型（代表该转运体功能正常）的个体归属高共病组的风险显著降低(OR=0.54)。而BDNF基因型单独分析未显示显著关联。

5HTTLPR保护效应依赖于BDNF基因型

当引入基因间交互项后，发现5HTTLPR L'/L'基因型的保护作用仅在与BDNF GG基因型（代表BDNF功能正常）共存时才具有统计学意义。在多变量调整模型中，这种交互作用仍然显著，表明当两个基因功能均正常时，个体归属高共病组的风险最低(OR=0.33)。事后分析按BDNF基因型分层后进一步证实，5HTTLPR L'/L'的保护效应仅在BDNF GG基因型携带者中显著。

非遗传风险因素的作用

多变量模型还确认，男性性别是保护因素，而抑郁症家族史和童年期遭受虐待的种类数量是归属高共病组的显著风险因素。

研究结论与意义

本研究的主要结论是，5HTTLPR和BDNF基因多态性对精神病理学风险的影响存在交互作用。只有当两个基因均处于功能正常的基因型（5HTTLPR L'/L' 和 BDNF GG）时，才能观察到对高精神共病剖面的显著保护效应。这一发现为理解先前单一基因研究结果的不一致性提供了关键解释：如果一个基因的效应被另一个基因的效应所修饰或掩盖，那么单独考察该基因与疾病的关联时，检测能力就会下降。

从生物学机制看，5HTTLPR和BDNF在神经可塑性和应激反应中存在已知的协同作用。BDNF调节血清素神经元的存活和功能，而血清素系统也影响BDNF的表达。因此，任一基因的功能受损都可能通过破坏这种精细的相互作用网络，增加个体对环境应激源的脆弱性，从而更易发展为复杂的精神共病剖面。高共病组中PTSD和特定恐怖症的高发也间接支持了这种基因-环境交互作用的假说。

在方法论上，本研究展示了潜类别分析在精神健康研究中的强大效用。通过识别数据驱动的、具有临床意义的共病剖面，该方法超越了传统诊断分类的界限，有助于发现精神障碍之间共享的潜在机制。研究结果对现行精神疾病诊断系统（如DSM/ICD）提出了挑战，并支持像研究领域标准框架(RDoC)和精神病理学层次分类法(HiTOP)这样的新分类系统的发展。

最后，这些发现具有潜在的临床转化价值。在初级保健场景中，识别具有特定遗传背景和临床剖面的个体，有助于实现早期筛查和针对性干预。对于具有高遗传风险和不良环境暴露（如童年虐待）的个体，可以优先实施预防措施，从而优化有限的心理健康资源分配，改善整体人群的精神健康结局。

总之，这项研究通过创新性地结合遗传交互作用分析和潜类别方法，为我们理解复杂精神障碍的遗传架构提供了新视角，强调了在遗传精神医学研究中综合考虑多基因相互作用和临床异质性的重要性。