基于基因特征的药物筛选发现Ponatinib通过逆转MDSC介导的免疫抑制肿瘤微环境增强三阴性乳腺癌免疫治疗效果

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)免疫抑制肿瘤微环境(TME)中髓源性抑制细胞(MDSC)浸润导致的免疫治疗耐药难题，通过基因特征导向的高通量筛选发现ponatinib可有效抑制p38α-STAT1信号轴，降低CXCL1/CXCL2表达，阻断MDSC招募，从而将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，为联合免疫检查点阻断(ICB)治疗提供了新策略。

　　

免疫治疗的出现为癌症治疗带来了革命性突破，但三阴性乳腺癌(TNBC)作为典型的"免疫冷肿瘤"，对免疫检查点阻断(ICB)疗法的响应率极低。这主要归因于肿瘤微环境(TME)中髓源性抑制细胞(MDSC)的大量浸润，这些细胞通过抑制T细胞功能建立免疫抑制屏障。然而，目前尚无获批药物能特异性阻断MDSC的浸润，这成为提高TNBC免疫治疗疗效的关键瓶颈。

为破解这一难题，研究人员在《Research》杂志发表了一项创新性研究，开发了基因特征导向的药物筛选平台，成功发现ponatinib可通过调控p38α-STAT1-CXCL1/CXCL2信号轴逆转MDSC介导的免疫抑制，显著增强抗PD-L1免疫治疗效果。

研究团队运用了多项前沿技术方法：基于73,326个肿瘤样本和190,588个单细胞的转录组分析确定MDSC浸润的关键基因特征；利用高通量测序技术(HTS²)筛选8,199种化合物；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析29例乳腺癌患者样本的免疫细胞组成；采用分子对接和激酶活性实验验证药物靶点相互作用；建立多种小鼠模型（BALB/c、裸鼠、NSG小鼠）进行体内功能验证。

elevated CXCL1 and CXCL2 expression is linked to unfavorable clinical outcomes across diverse cancer types

通过对30多种癌症类型的多组学数据分析，发现CXCL1和CXCL2高表达与患者不良预后显著相关，在乳腺癌中基因扩增频率最高，且与MDSC相关免疫抑制分子表达正相关。

HTS² screening identifies ponatinib as an antagonist of CXCL1 and CXCL2 expression in breast and colon cancer cells

利用HTS²技术筛选发现ponatinib能显著下调CXCL1/CXCL2表达，在多种癌细胞系和小鼠模型中验证其抑制肿瘤生长的效果。

Ponatinib inhibits CXCL1 and CXCL2 expression by disrupting p38α-induced STAT1 phosphorylation

机制研究表明，ponatinib通过直接抑制p38α激酶活性，降低STAT1 Ser⁷²⁷位点磷酸化，而非通过其已知靶点SRC或ABL发挥作用。

Ponatinib inhibits TNBC growth in immunocompetent and nude mice but not in NSG mice

动物实验表明，ponatinib的抗肿瘤效果依赖于免疫细胞，在T细胞缺失的裸鼠中仍有效，但在完全免疫缺陷的NSG小鼠中效果消失。

TNBC inhibition of ponatinib depends on MDSC infiltration by suppressing the expression of CXCL1 and CXCL2 in TNBC cells

单细胞分析显示CXCL1/CXCL2高表达与MDSC浸润正相关，体外迁移实验证实ponatinib通过抑制CXCL1/CXCL2表达阻断MDSC向肿瘤区域的趋化。

Ponatinib-induced TNBC inhibition relies on MDSC infiltration in the TME

流式细胞术分析发现ponatinib治疗显著降低肿瘤内MDSC比例，特别是PMN-MDSC和M-MDSC亚群，而不影响脾脏MDSC数量。

Ponatinib enhances the infiltration of antitumor immune cells into the TME in vivo

ponatinib治疗增加了肿瘤内CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞和NK细胞的浸润，重塑了免疫微环境。

Ponatinib enhances the efficacy of ICB therapy against TNBC in vivo

联合治疗实验证明，ponatinib与抗PD-L1抗体联用相比单药治疗能更有效抑制肿瘤生长，提高生存率，临床数据分析显示CXCL1/CXCL2特征可预测ICB治疗响应。

研究结论表明，ponatinib作为一种新型的MDSC靶向药物，通过抑制p38α-STAT1-CXCL1/CXCL2信号轴，有效逆转TNBC的免疫抑制微环境。这项研究不仅建立了基因特征导向的药物筛选新范式，还为TNBC的联合免疫治疗提供了有前景的临床转化策略，有望为免疫治疗耐药患者带来新的希望。