p66Shc非Ser36磷酸化形式通过抑制TRPC及非TRPC钙内流调控血管平滑肌细胞钙稳态的新机制

本研究揭示适配体蛋白p66Shc通过非磷酸化（Ser36）依赖途径抑制TRPC6通道及非TRPC钙内流，阐明高血压模型中血管反应性减弱的分子机制，为慢性肾脏病（CKD）的血管钙信号调控提供新靶点。

　　

研究亮点

TRPC在大鼠肾脏平滑肌细胞中的表达

既往研究证实，与p66Shc敲除株相比，表达p66Shc的大鼠肾脏血管平滑肌细胞中内皮素（ET-1）介导的细胞内钙离子（[Ca⁺²]_i）变化减弱，这种调控与TRPC介导的电流减少相关[7]。然而，负责钙离子（Ca⁺²）内流的具体TRPC通道尚未明确。由于TRPC通道在不同亚家族间的激活和调控机制存在差异[16][17]，确定哪些通道参与Ca⁺²内流对理解p66Shc的调控机制至关重要。

讨论

细胞外Ca⁺²内流是平滑肌细胞（SMC）收缩及后续血管收缩响应多种刺激的必要条件。高血压中血管反应性的丧失会促进肾小球损伤和肾功能下降。本研究采用高血压大鼠肾脏血管平滑肌细胞，验证了既往研究结果：p66Shc通过抑制TRPC通道减弱ET-1介导的Ca⁺²内流[7]。我们证实SMC中p66Shc的缺失会增强Ca⁺²响应，而表达S36A突变体（无法磷酸化）的细胞则表现出更强的抑制效应，表明p66Shc对TRPC的抑制作用不依赖Ser36磷酸化。