综述：m6A修饰与非编码RNA在铁死亡调控中的相互作用及其在人类疾病中的作用

本综述系统阐述N6-甲基腺苷（m6A）修饰与非编码RNA（ncRNA）在铁死亡调控中的双向互作机制，揭示该调控轴在肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等重大疾病中的核心作用。通过分析"写入器/擦除器/读取器"（writers/erasers/readers）与miRNA/lncRNA/circRNA的交叉对话，为疾病靶向治疗提供新视角。

　　

m6A修饰与ncRNA的相互作用机制

m6A修饰作为动态可逆的表观转录组调控方式，通过METTL3/METTL14/WTAP等"写入器"催化甲基化，FTO/ALKBH5等"擦除器"去甲基化，以及YTHDF/YTHDC等"读取器"识别修饰位点，全面影响RNA代谢。非编码RNA（包括miRNA、lncRNA、circRNA、piRNA）虽不编码蛋白质，但与m6A形成双向调控网络：m6A修饰通过调控pri-miRNA加工（如METTL3促进DGCR8识别pri-miR-146a-5p）、lncRNA结构稳定性（如METTL3介导的MALAT1构象变化）、circRNA环化（如WTAP-METTL3复合物驱动circDDIT4形成）等过程影响ncRNA功能；反之，ncRNA可通过竞争性结合调控m6A相关蛋白表达（如piRNA-14633增强METTL3稳定性）。

铁死亡的核心通路与调控节点

铁死亡是以铁依赖性脂质过氧化物累积为特征的细胞死亡形式，受外源性（系统Xc^--GSH-GPX4轴）和内源性（ACSL4/LPCAT3介导的PUFA-PL氧化、TFR1/NCOA4调控的铁代谢、AMPK-ACC信号）通路共同调控。GPX4失活导致还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，引发脂质ROS爆发性累积，线粒体嵴消失等超微结构改变。

疾病系统中的m6A-ncRNA-铁死亡调控轴

血液系统疾病：急性髓系白血病中hsa-let-7b-5p通过FTO上调p53促进铁死亡，而慢性髓系白血病LINC00470通过METTL3抑制PTEN增强化疗耐药。

循环系统疾病：心肌缺血再灌注损伤时METTL14增强miR-146a-5p成熟并靶向APPL1加重铁死亡；主动脉夹层中METTL3介导lncRNA NORAD降解，通过GPX4下调促进血管平滑肌细胞铁死亡。

运动系统疾病：骨关节炎miR-181b-METTL14轴抑制GPX4/SLC7A11表达，而骨质疏松中METTL3介导的pri-miR-320甲基化通过RUNX2上调抑制成骨细胞铁死亡。

消化系统疾病：胃癌lncRNA CBSLR/YTHDF2复合物降解CBS mRNA稳定ACSL4；非酒精性脂肪肝METTL14通过miR-34a-5p-Mfn2轴诱导线粒体铁死亡。

神经系统疾病：阿尔茨海默病中METTL14下调lncRNA TUG1激活GDF15抑制神经元铁死亡，而脑缺血再灌注损伤通过ABHD11-AS1-HIF-1α轴加剧脂质过氧化。

临床挑战与展望

m6A调控网络存在语境依赖性双重作用（如METTL3在心肌肥厚与骨质疏松中的相反效应），且铁死亡在抗癌治疗与神经保护中存在"双刃剑"效应。未来需通过多组学整合解析器官特异性调控网络，开发靶向m6A-ncRNA-铁死亡轴的特异性干预策略，推动精准医学发展。