综述：经颅超声刺激（TUS）的ITRUSST生物物理安全共识

《Brain Stimulation》：ITRUSST Consensus on Biophysical Safety for Transcranial Ultrasound Stimulation

本综述由国际经颅超声刺激安全与标准联盟（ITRUSST）撰写，系统阐述了低强度经颅超声刺激（TUS）在无禁忌症个体中应用的非显著风险（NSR）生物物理参数共识。文章重点明确了机械效应（MI或MItc ≤ 1.9）与热效应（温升≤2°C、绝对温度≤39°C、组织热剂量CEM43限值及基于热指数TI的暴露时间）的安全阈值，为TUS的研究与应用提供了关键的安全框架，旨在促进这一新兴神经调控技术的安全、规范化发展。

　　

引言

经颅超声刺激（TUS）是一种新兴的非侵入性脑刺激技术。目前，尚缺乏针对人类超声神经调控安全应用的既定指南。为此，国际经颅超声刺激安全与标准联盟（ITRUSST）通过系列会议和草案反馈，就TUS的生物物理安全考量达成了共识。本报告旨在帮助研究者、操作者和制造商将超声参数调整在非显著风险的生物物理水平内，确保对结构损伤的风险最小且非显著。报告反映了专家的共识意见，可为监管指南或官方国际标准提供参考，但不能替代它们。同样，本报告可为机构审查委员会的风险/获益和伦理评估提供信息，但不能替代其评估。委员会通常综合考虑拟议行动的多个方面，如靶向精度、纳入/排除标准、参与负担、潜在相互作用、生理效应和知情同意等，这些重要考量不在本报告范围内；本文聚焦于TUS的生物物理安全。

超声应用主要涉及两种生物物理风险：机械和热生物效应。机械生物效应主要关注声空化的风险，可能导致局部组织损伤，如细胞死亡或血管出血。热生物效应可能在机械能通过吸收转化为热能时发生，导致组织加热和潜在的热损伤。

本文讨论的TUS脉冲在压力幅度上与诊断超声相似，但在频率和脉冲持续时间上差异显著。TUS典型频率范围为200-800 kHz，而诊断超声基频通常在1-10 MHz。TUS的脉冲持续时间通常更长，为100微秒至100毫秒或更长，而诊断超声脉冲可能为3至160微秒。这些差异决定了TUS生物物理安全的机械和热考量，也影响了哪些现有监管指南与此应用最相关。

当前相关监管指南

机械安全

为评估任何诊断超声方案的机械生物效应风险，美国食品和药物管理局（FDA）采用了机械指数（MI）。MI旨在告知临床用户诊断超声期间的潜在机械效应，其推导基于对水中存在空化核时引起惯性空化所需的最小稀疏压力的分析。MI定义为在水中测量的、按0.3 dB/cm/MHz衰减的峰值稀疏压力的空间峰值（以MPa为单位），除以中心频率（以MHz为单位）的平方根。MI可以仅从设备设置计算，无需了解具体应用。

MI定义中使用的0.3 dB/cm/MHz衰减因子是为许多体内应用设定的保守估计，但未考虑颅骨带来的插入损耗。如果使用此标准衰减因子估算MI，则会高估脑内压力。因此，诊断MI指南对于经颅超声应用过于保守。或者，可以使用经颅应用特定的MI（建议称为MI_tc）更精确地计算衰减。

FDA的监管限值是除眼部应用外，所有应用的MI ≤ 1.9。实验工作表明，在体内引起惯性空化需要显著更高的稀疏压力。然而，MI=1.9是历史上为标准化诊断超声应用而设定的一个实用阈值。这一阈值在提供低于此水平的诊断超声机械安全性的广泛证据方面已被证明有价值。重要的是，反之则不成立：没有证据表明超过MI=1.9会立即发生机械或空化损伤。真实的机械安全限值可能要高得多，例如，在脑组织中观察到MI>15时非常短的脉冲会引起惯性空化损伤，在各种组织和组织体模中观察到MI>13时引起损伤。空化概率以及MI随基频降低而增加。一项涵盖低至20 kHz超低频域的MI和空化风险的综合综述强调了在MI≤1.9以下使用超声水平的安全性。

MI最初是为较高频率的单个诊断超声脉冲（单个周期持续时间，通常0.1至0.5 μs）从理论上引入的，而TUS通常包含更长的低频（<1 MHz）超声脉冲或脉冲串。尽管如此，共识认为MI≤1.9和MI_tc≤1.9的水平对于用于神经调控的较长TUS脉冲和脉冲串是可接受的。Blackmore等人总结了在大多低于MI_tc=1.9的小型和大型动物中进行TUS的研究结果，其中没有令人信服的损伤证据。最近，Gaur等人提供了进一步的实证数据，表明在MI_tc远超过1.9时，没有损伤证据。这得到了体内实验测量的进一步支持。在一系列实验中，通过聚焦超声诱导空化的阈值显著高于MI=1.9，与中心频率的比例关系为5.3 MPa/MHz，并带有0.6 MPa的偏移。这表明MI=1.9与空化阈值之间的裕度也随频率的平方根缩放，在较低频率下裕度减小（例如，在200 kHz时为0.8 MPa或95%裕度），在较高频率下裕度较大（例如，在500 kHz时为1.9 MPa或140%裕度）。总体而言，诱导空化所需的最低MI是在246 kHz超声照射下观察到的MI>3.7。总之，有充分证据表明MI_tc为1.9低于空化阈值，属于非显著风险。

需要注意的是，在200 kHz下达到经颅MI_tc>3.7，假设保守的颅骨衰减，需要至少2.1 MPa的自由场压力。虽然这在MI_tc为1.9和3.7之间仍存在一些理论上的压力差，但必须注意控制驻波，因为它们可能通过相长干涉导致局部压力增加。驻波在低频和小孔径换能器或聚焦靠近骨骼时尤其显著。驻波可能放大原位压力并增加MI_tc，这凸显了需要考虑驻波以将实现的MI_tc维持在不高于1.9的非显著风险水平。

MI通常在自由场测量的焦点处定义。然而，在经颅应用中，峰值稀疏压力可能不再位于自由场峰值处，而可能出现在其他地方。出于安全考虑，共识水平考虑软组织（如头皮和大脑）中的峰值稀疏压力，但不包括颅骨。对于使用合理聚焦换能器的经颅应用，预计头皮处的压力将显著低于自由场焦点处的压力。一种可能性是MI_tc不一定在自由场焦点处定义，而是在原位空间峰值压力处定义。无论如何，研究者、操作者或制造商始终有责任选择最适合其配置的指数，MI或MI_tc。在任何一种情况下，经适当计算的MI或MI_tc低于1.9的TUS应用均可被视为非显著风险。

除了空化风险，我们还考虑了与压力、强度和应变相关的机械风险。实际上，在诊断超声中，安全的声压领域不仅通过限制MI来保证，还通过限制声强来保证。FDA的监管限值是空间峰值脉冲平均强度（I_sppa）保持在190 W/cm2以下。然而，在TUS的频率域（<1 MHz）中，MI总是比I_sppa更具约束力，使得额外的声强阈值变得多余。此外，在诊断超声中，这些压力限制也确保了由粒子位移和辐射力引起的组织应变的非显著风险域。例如，应变弹性成像和剪切波弹性成像（SWE）的安全应用支持这一点。重要的是，TUS诱导的机械应力与诊断超声的应力大小相似，这再次强调MI或MI_tc的阈值是足够的。然而，当超出我们的假设（如使用更高频率）操作时，MI可能无法将应变限制在NSR范围内，需要进一步的工作来定义这些应变阈值。总之，我们得出结论，在不存在空化核（如超声造影剂）的情况下，MI和MI_tc是约束TUS所有类型机械效应的实用且全面的指标。

TUS安全考量1. 在不存在空化核（如超声造影剂）的情况下，如果MI或MI_tc不超过1.9，则机械风险是非显著的。应确定哪种机械指数最符合配置：MI或MI_tc。对于许多TUS应用，这将是MI_tc。

热安全

聚焦超声波传输的机械能可通过吸收转化为热能，导致组织加热。热能沉积与压力的平方成正比，因此在没有颅骨的情况下通常在焦点处最大。然而，在经颅超声刺激的特殊情况下，由于颅骨的高声吸收，不仅需要关注靶点，还需要关注靠近颅骨表面的皮质位置，即使刺激的是大脑深处的目标。虽然皮肤、肌肉、脂肪和骨组织比脑组织更耐热损伤，但我们的共识并未排除颅骨和头皮组织。首先，对于经颅应用，大部分热量预计会沉积在颅骨外表面。此外，颅骨内积累的热量会扩散到周围组织，包括大脑，并在超声脉冲结束后辐射和传递热量。因此，在评估热风险时考虑足够的扩散时间非常重要。下面，我们首先回顾其他生物医学设备的现有指南，然后讨论我们关于TUS非显著风险热水平的共识。

生物医学应用中组织的热安全

生物组织（包括大脑）中由能量沉积引起的温升已针对许多其他医疗设备进行了评估。三个指南与TUS相关：

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  医疗电气设备：医疗电气设备的国际基础标准为设备安全和性能提供了要求框架，包括防止过高温度。外部设备的外表面在持续接触时不得超过43°C。
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  磁共振成像：当MRI设备在正常模式下运行时，组织最高温度应为39°C。
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  植入式设备：非用于供热的植入式设备应满足两个一般热条件之一，或应有特定应用的证据证明其合理性：
  1. 1.
     植入时，设备任何外表面不得高于正常周围体温37°C超过2°C。
  2. 2.
     任何组织接收的热剂量不得超过组织特异性阈值：脑组织2 CEM43，骨组织16 CEM43，皮肤组织21 CEM43。

这些温升指南是在全局温升（例如，无温度监测的MRI）或有限控制以移除热风险源的慢性应用（例如，有源植入设备）背景下制定的。因此，它们为TUS可能引起的局部加热提供了保守的最坏情况水平。

通常认为，制定MRI法规时的假设是脑温度等于37°C的核心体温。这在植入设备标准中是明确的。最近的研究对大脑基线温度提出了一些争议，但只要这些其他标准有效，TUS与之保持一致是合理的，即如果温升小于2°C或绝对温度为39°C（假设基线温度为37°C），则热风险是非显著的。

TUS安全考量2. 如果温升小于2°C或最高绝对温度为39°C（假设基线温度为37°C），则热风险是非显著的。

温度指南约束了峰值温度，而不考虑时间和总暴露量。为了综合考虑温度幅度和持续时间，热剂量与暴露时间内温度的积分相关。较高温度下的短时暴露剂量可能等同于较低温度下的较长暴露剂量。热剂量以43°C下的累积等效分钟数（CEM）表示，即“热等效剂量”。该指标用于评估生物医学应用中的热安全性，包括诊断超声的暴露水平、MRI的射频暴露水平以及植入式设备的热暴露水平。ISO 14708-3标准规定热剂量公式对39°C至57°C之间的温度有效。

不同组织类型的热敏感性不同，更常暴露于热量的组织观察到更高的热剂量阈值。例如，皮肤组织热损伤的阈值在210 CEM43时观察到。大脑热损伤的最低值在狗组织中发现：7.5 CEM43。该阈值是在通过灌注加热血液提高大脑温度时观察到的，因此通过阻止灌注的任何保护作用并提高全局而非局部温度，建立了最坏情况条件。

建议在组织类型未知时默认采用全身最低热剂量阈值，即2 CEM43。当可以可靠地映射组织类型时，可以采用组织特异性阈值。这种方法与AIUM共识一致，建议短期暴露为10 CEM43，较长暴露为1 CEM43，与组织类型无关。同样，关于MR射频暴露的专家共识提议，在健康个体（即体温调节未受损）中，将CEM43限制在2以下，无需温度控制条件。

总之，ITRUSST认为，如果热剂量在脑组织中不超过2 CEM43，在骨组织中不超过16 CEM43，在皮肤组织中不超过21 CEM43，则热风险是非显著的。我们推荐这些水平以与国际标准ISO 14708-3保持一致。请注意，热剂量的计算包括组织暴露于超过39°C温度的整个持续时间。这不仅包括超声照射期，还包括冷却至39°C的时期。

TUS安全考量3. 如果热剂量在脑组织中不超过2 CEM43，在骨组织中不超过16 CEM43，在皮肤组织中不超过21 CEM43，则热风险是非显著的。

诊断超声中组织的热安全

热指数（TI）在AIUM/NEMA输出显示标准中引入，并被FDA纳入指南，以确保制造商告知临床用户诊断超声期间的潜在热效应。其推导基于对声能沉积引起的温升的分析。

热指数针对三种不同组织类型定义：

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  软组织热指数（TIS）：用于一般腹部和外周血管成像。TIS假设仅对软组织进行超声照射。
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  焦点处骨热指数（TIB）：用于产科。TIB假设骨骼存在于时间强度最大的深度。
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  颅骨热指数（TIC）：用于成人经颅扫描。TIC假设骨骼非常靠近诊断超声探头的前端面。它进一步做出了超声能量在骨表面完全吸收的保守假设。

大多数TUS设置对应于TIC配置，其中颅骨靠近TUS换能器的前端面。TIC由IEC 62359:2010定义。对于TUS应用，大多数换能器不直接接触皮肤，最佳实践是将定义为声束在颅骨外表面的孔径直径（以cm为单位）。

国际标准提供了如何测量W₀的完整描述。W₀应在整个神经刺激暴露期间平均，但ITRUSST建议平均窗口不应超过30秒。30秒限制的理由是颅骨的特征扩散时间。

关于表中给出的TIC范围上限：

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  FDA规定，制造商应解释任何TI超过6.0的原因。
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  BMUS不建议TIC>3、TIB>6或TIS>6。更准确地说，对于成人经颅应用（成像和独立应用），BMUS建议将暴露时间限制为：0.7 < TIC ≤ 1.0时60分钟；1.0 < TIC ≤ 1.5时30分钟；1.5 < TIC ≤ 2.0时15分钟；2.0 < TIC ≤ 2.5时4分钟；2.5 < TIC ≤ 3.0时1分钟。
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  对于成人经颅超声等应用，AIUM不建议TI>6，并建议将暴露时间限制为：1.5 < TI ≤ 2.0时120分钟；2.0 < TI ≤ 2.5时60分钟；2.5 < TI ≤ 3.0时15分钟；3.0 < TI ≤ 4.0时4分钟；4.0 < TI ≤ 5.0时1分钟；5.0 < TI ≤ 6.0时15秒。AIUM还指出，由于这些脉冲的测量空间平均导致强度低估，ARFI和脉冲多普勒的实际TIB值通常高于显示值。由于热剂量随暴露时间增加，当骨骼靠近换能器焦点时，可通过将ARFI和脉冲多普勒检查的最大扫描时间减少33%来抵消这种效应。因此，AIUM建议当骨骼靠近换能器焦点时，将ARFI和脉冲多普勒检查的暴露时间限制为：1.5 < TI ≤ 2.0时80分钟；2.0 < TI ≤ 2.5时40分钟；2.5 < TI ≤ 3.0时10分钟；3.0 < TI ≤ 4.0时160秒；4.0 < TI ≤ 5.0时40秒；5.0 < TI ≤ 6.0时10秒。由于这些是AIUM提出的最保守建议，我们建议TUS遵守这些暴露持续时间限制。

TUS安全考量4. 如果暴露时间不超过以下范围，则热风险是非显著的：1.5 < TI ≤ 2.0时80分钟；2.0 < TI ≤ 2.5时40分钟；2.5 < TI ≤ 3.0时10分钟；3.0 < TI ≤ 4.0时160秒；4.0 < TI ≤ 5.0时40秒；5.0 < TI ≤ 6.0时10秒。应确定哪种热指数最符合配置：TIS、TIB或TIC。对于许多TUS应用，这将是TIC。

FDA考虑空间峰值时间平均强度（I_spta）。I_spta与时间平均暴露相关，因此与温升相关。然而，正如AIUM所强调的，热剂量和热指数在评估超声暴露的热风险方面优于I_spta。ITRUSST同意AIUM关于I_spta相对于热剂量和TI的劣势的结论，因此未将I_spta纳入热安全共识指标中。会被I_spta水平限制的生物效应已由上述机械和热指标充分约束在非显著风险水平。

TUS的具体考量

颅骨的插入损耗

计算机械指数的现有指南使用0.3 dB/cm/MHz作为脑内峰值稀疏压力的衰减因子，未考虑颅骨引起的插入损耗。

以下方法可用于更好地估计实际达到的原位压力，从而推导出经颅应用的MI_tc。所有方法必须是特定于受试者的，或者在给定足够多的估计数量的情况下推广到人群。

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  数值模型：数值模型可用于近似声波在整个头部（包括通过颅骨的反射和传播）中的声压。这种方法最适合考虑个体之间以及给定个体内不同刺激部位颅骨厚度的高度可变性。建议收集受试者特定的颅骨特征信息（例如使用CT或MRI），以提高模拟的准确性。
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  解析模型：通过考虑骨界面的传输损耗和骨中频率相关的损耗，可以估计颅骨的最小影响。使用此方法时，研究者应描述用于确定估计值的模型，并量化其方法的不确定性，或证明其测量如何反映个体间变异性或其模型为何是保守的。
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  实验测量：可以使用校准的水听器来映射反射和透射过人类颅骨样本或代表性颅骨体模的声束。使用此方法时，研究者应描述用于确定估计值的体模，并要么量化其方法的不确定性，要么证明其测量和传输估计在颅骨厚度、形态和组成的个体间变异性背景下是保守的。

原位压力估计可用于估计头部的MI_tc。类似地，使用估计的原位焦点强度计算TIS的经验估计值也可能具有参考价值。

脑组织的插入损耗

脑组织衰减的参考文献涵盖了一个范围。我们推荐使用0.5 dB/cm/MHz，并具有对频率的线性依赖性，因为与文献中提供的经验值相比，这是保守的。

温升估计

有几种方法可用于估计颅骨和大脑中的温升。可以通过包含以下任何技术来推导精细模型：

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  数值模型：数值模型可用于近似声波通过颅骨的传播并估计相关的温升。这种方法最适合反映人类受试者之间以及给定受试者内不同刺激部位颅骨厚度的高度可变性。
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  解析模型：应通过估计组织中的热沉积来评估温度。
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  实验测量：可以在受试者的颅骨表面和焦点处测量温度，例如使用MR测温法。或者，可以从代表性的头部体模推导出模型。

对于任何这些方法，研究者必须证明其方法在广泛的人类头部几何形状背景下是保守的。

讨论

目前尚无针对人类超声神经调控非显著风险应用的监管指南。在此，我们建立了关于参数和水平的专家共识，这些参数和水平表明了一个没有严重风险潜在可能的非显著风险操作区间。我们不对高于提议的机械和热指标水平的显著风险做任何声明。这些水平并非意在限制。更高的水平可以被证明是合理的，例如通过适当监测安全指标，如被动空化检测或温度测量。在所有情况下，研究者、操作者或制造商有责任为其选择的方法提供充分的理由。他们还有责任遵守所有关于人类受试者研究和医疗设备安全的现有法规。

有几篇优秀的综述文章评估了TUS在人类和动物研究中的生物物理安全性。总而言之，对于遵守本文所述热和机械指标的研究，没有人类TUS后严重不良事件的报告。有轻微/中度不良事件的报告，包括头痛、疲劳、情绪恶化、头皮发热、瘙痒、颈部疼痛、肌肉抽搐、焦虑、认知问题和嗜睡。只有一项研究检查了从人类研究中切除的组织样本的组织学变化。在该研究中，对癫痫患者颞叶切除后的组织进行评估，这些患者接受了MI为2.14和TIC为2.88的超声照射，在7名患者中未发现确凿或可检测的损伤，在1名患者中发现不确定结果。在动物文献中，综述指出只有少数使用低强度超声的研究描述了超声后的任何潜在损伤。总体而言，在引用的五篇综述文章所涵盖的大量文献中，没有确凿的证据表明在所述水平下存在生物物理危害。令人鼓舞的是，大量且不断增长的文献一致证明，可以在本文指定的保守参数范围内实现有效的神经调控。这表明在有效神经调控剂量和显著生物物理风险阈值之间存在足够大的治疗窗。

当前局限性与未来发展

ITRUSST在此指定的水平不是安全限值；超出这些水平和假设的应用并不必然意味着显著风险。需要进一步的数据来确定显著风险的阈值。我们认识到我们评估现有监管指南与TUS应用相关性的方法存在一些潜在局限性。

ITRUSST共识未考虑大脑中钙化的存在。这些小的钙沉积物大小从微观到宏观不等，通常存在于松果体和脉络丛中，但也存在于缰核、硬脑膜和其他脑结构中。钙化可能会吸收并使声波畸变。虽然微观钙化在人群中非常普遍，超过70%的成年人中发现，但宏观钙化尤其随着年龄增长而普遍。重要的是，钙化不是诊断超声的禁忌症，并且没有与钙化相关的不良事件，包括经颅多普勒成像，这是一种声暴露范围与我们TUS共识相同的模式。

我们认识到众多支持在机械指数低于1.9下传递超声的非显著风险的观察结果，包括考虑目标脑组织中经颅应用原位MI的TUS研究观察结果。然而，将MI_tc约束到大脑可能没有明确考虑换能器表面和颅骨之间反射和驻波的潜在可能性。总之，可以设想，通过采用受控耦合，仅采用大脑中的MI_tc水平就足以最小化头皮中的机械风险；然而，这需要在与TUS直接相关的配置（即换能器靠近头皮）中进行进一步的实证量化。

ITRUSST关于机械安全的共识未考虑颅骨组织，而关于热安全的共识未排除颅骨。这些是经过深思熟虑的选择，旨在促进与现有指南紧密结合的简洁实用的建议。

与机械风险共识类似，ITRUSST采纳了现有的热风险监管指南和标准。适当实施这些指南仍然是研究者、操作者或制造商的责任。

当连续施加多次超声照射时，会出现后续暴露应被视为单一热剂量还是单独热剂量的问题。这里有两个因素需要注意：第一，温度是否已恢复正常（≤39°C）；第二，任何瞬态热效应（包括高热反应的大分子变化）是否已恢复到基线。一种保守的方法可能是累积作为一次会话或干预一部分的所有超声照射的热剂量。另一种方法可能是考虑剂量依赖性的时期，直到所有瞬态高热诱导的大分子变化恢复到基线。

热剂量的定义部分考虑了热耐受的影响，其中组织在轻度温度下应用时由于热休克蛋白的介导而更具抵抗力。保守的方法是限制峰值温度<43°C以简化热剂量计算。这种方法还确保任何后续的超声照射可以继续受益于热耐受效应。

我们注意到本手稿专门讨论了孤立的TUS。然而，结合TUS与MRI有着相当大的兴趣和实践，每项技术都可能引起温升。虽然未明确说明，但此处的共识应包括MRI环境，并包括MRI可能引起的任何潜在温升。ITRUSST的共识是，如果组合温升遵守本文指定的热水平，则是非显著风险。

本文回顾的与TUS相关的监管指南没有区分单次、重复或长期应用。相同的指南适用于所有条件。因此，ITRUSST不区分单次、重复或长期超声照射的生物物理安全性，并认为当超声照射参数不超过NSR水平共识时，累积变化的风险是非显著的。

总结

国际经颅超声刺激安全与标准联盟提出了经颅超声刺激（TUS）的非显著风险水平，以避免结构损伤。这些水平并非安全限值，但在目前，没有足够的数据来提供显著风险水平的具体阈值。这些水平假设TUS应用于没有热或机械损伤风险、无禁忌症且未使用超声造影剂的个体。当前的共识旨在为生物物理安全提供简洁、全面和清晰的水平。我们预计本文件将根据新出现的安全数据更新。在所有情况下，机构审查委员会或同等委员会仍有责任进行伦理评估，综合考虑所有风险和获益，包括潜在的预期和非预期生理效应、禁忌症、推定相互作用和生理安全。这些方面很可能是相互依赖的，并且在健康与疾病状态下会有所不同。这些考量将在即将举行的ITRUSST共识会议和报告中得到解决。