基于人群筛查的导管原位癌过度诊断建模研究：分级与定义视角的分析

本研究针对导管原位癌(DCIS)在乳腺癌筛查中过度诊断率估算差异大的问题，通过建立微模拟Markov模型(SimDCIS)，首次系统评估了不同定义和分级对DCIS过度诊断率的影响。研究发现采用基础定义时DCIS过度诊断比例为20%(范围13%-30%)，其中1级、2级和3级DCIS分别为24%、20%和18%。研究强调确立统一的过度诊断定义标准对准确评估筛查效益至关重要。

　　

在当今乳腺癌筛查日益普及的背景下，导管原位癌(DCIS)的诊断率显著上升，目前已占筛查检出乳腺癌的约25%。这种诊断率的提高不仅反映了筛查技术的进步，更引发了医学界对过度诊断和过度治疗问题的深切关注。所谓过度诊断，指的是检测出的癌症在患者有生之年不会出现临床症状的情况；而过度治疗则意味着患者接受了无法降低乳腺癌死亡率的治疗。由于DCIS一经诊断便会立即治疗，因此所有过度诊断都会导致过度治疗，给患者带来不必要的心理负担和经济压力。

现有研究表明，DCIS过度诊断的估算值存在巨大差异，从20%到91%不等，这种差异主要源于过度诊断定义的不统一。不同研究在纳入标准（是否包含临床检出、进展为浸润性乳腺癌的病例）、观察视角（个体、人群或终身视角）以及报告指标等方面都存在显著差异。此外，DCIS的自然史研究也因伦理因素而受限——由于确诊后立即治疗，我们无法直接观察其进展和消退过程，这为准确评估过度诊断带来了更大挑战。

为了解决这一难题，格罗宁根大学的研究团队在《The Breast》期刊上发表了最新研究成果。研究人员开发并验证了一个名为SimDCIS的微模拟Markov模型，该模型能够模拟DCIS从发生、发展（进展或消退）到被检测（筛查或临床）的全过程。研究团队将这一模型应用于荷兰的乳腺癌筛查场景（针对50-75岁女性进行的两年一次筛查），旨在准确估算DCIS的总体过度诊断率以及按分级（1级、2级、3级）的过度诊断率，并系统分析不同定义对结果的影响。

研究采用的关键技术方法包括：基于荷兰中央统计局数据的年龄别死亡率参数设置；利用荷兰癌症登记处(2015-2022年)数据确定的年龄别、分级别DCIS发生概率；基于美国SEER项目(1992-2014年)数据的DCIS向浸润性乳腺癌(IBC)进展概率；以及筛查敏感性(86%)、临床检出率(5%)和DCIS消退率(5%)等关键参数的设定。模型通过模拟10个虚拟队列（每个队列10万名女性）从出生到死亡或乳腺癌诊断的过程，比较筛查与非筛查情景下的DCIS诊断数，从而计算过度诊断。

研究方法与模型构建

SimDCIS模型包含四个主要状态转移概率：健康到死亡、健康到DCIS、DCIS到健康（消退）、DCIS到IBC（进展）。模型输入参数包括年龄别死亡率、年龄别和分级别DCIS发生率、DCIS消退率、DCIS向IBC进展率、筛查敏感性、临床检出率等。所有参数均独立从文献中获取，未对观察数据进行参数拟合。每个模拟中，虚拟女性队列从出生开始被追踪，直到死亡、被诊断出DCIS（通过筛查或临床发现）或发展为IBC。

过度诊断的定义与计算

研究团队定义了多种过度诊断的计算方式。基础定义（A2）从人群视角（50-100岁）出发，将过度诊断的DCIS病例数计算为：筛查队列中诊断的DCIS总数（包括筛查检出、临床检出和已进展为IBC的DCIS）减去非筛查队列中诊断的DCIS总数。过度诊断率定义为每10万筛查女性中的过度诊断病例数，过度诊断比例则为过度诊断病例数占筛查人群中诊断的DCIS总数的百分比。

主要研究结果

基础定义下的分析显示，DCIS过度诊断率为每10万筛查女性38.1例（范围25.7-58.7），过度诊断比例为20%（范围13%-30%）。按DCIS分级分析，1级、2级和3级DCIS的过度诊断比例分别为24%、20%和18%，表明低级别DCIS的过度诊断风险相对较高。

定义变异对结果的影响

当研究人员改变过度诊断的定义时，结果出现了显著变化。过度诊断比例的估计值范围从18%到94%不等。与基础定义相比，排除进展为IBC的DCIS病例（定义B2）会使过度诊断比例增加36%，而仅包含筛查检出的DCIS（定义C2）则会使估计值增加54%。从个体视角（筛查期间）得出的估计值比人群视角高出12%，而终身视角的估计值与人群视角相差不大（-1%至-5%）。

敏感性分析

单因素敏感性分析显示，DCIS消退率和临床检出率的变化对过度诊断比例的影响最大，分别导致结果在9%-28%和15%-26%之间波动。概率敏感性分析（100次蒙特卡洛模拟）表明，过度诊断比例的最大变异范围为14%，说明模型结果具有较好的稳定性。

研究结论与讨论

这项研究首次通过经过充分验证的模拟模型，系统评估了DCIS过度诊断问题，并揭示了定义不一致对结果估计产生的巨大影响。研究结果表明，在荷兰的两年一次筛查项目中，约有五分之一的DCIS病例属于过度诊断，且不同分级间的差异较小。这一估计值处于以往文献报告范围（20%-91%）的低端，为筛查政策的制定提供了重要参考。

定义不一致是导致以往研究结果差异巨大的主要原因。例如，仅包含筛查检出DCIS的定义会高估过度诊断比例，因为它假设这些病变既不会引发症状也不会进展。而排除进展为IBC病例的定义则忽略了非进展性DCIS也是过度诊断的重要来源。因此，研究团队支持美国预防服务工作组(USPSTF)的建议，即过度诊断的定义应当包含临床检出和已进展为IBC的DCIS病例。

除了定义因素外，模型假设、输入参数和筛查程序设置的差异也会影响过度诊断的估计值。特别是关于DCIS自然史的假设——如果认为所有IBC都有DCIS前驱病变，那么过度诊断比例会较高；而如果承认IBC可以直接发生（不经过DCIS阶段），则过度诊断比例会较低。最新证据支持后一种观点，这与本研究采用的假设一致。

研究团队也指出了本研究的局限性：模型依赖于现实世界数据，而关于DCIS消退的数据有限；DCIS分级的误分类可能影响分级特异性结果；模型未考虑乳腺密度、激素因素等个体风险因素。尽管如此，经过充分验证的SimDCIS模型为DCIS过度诊断研究提供了可靠工具，其关于定义影响的分析具有普遍适用性。

这项研究的重要意义在于它首次量化了定义不一致对DCIS过度诊断估计值的影响，并为建立共识定义提供了科学依据。研究强调，未来关于DCIS过度诊断的研究应当采用统一的定义（包含进展为IBC的病例），从人群或个体视角进行分析，并透明报告所有方法和假设。随着更多关于DCIS自然史的数据（如正在进行的随机对照试验结果）的出现，模型假设可以进一步优化，从而提供更准确的过度诊断估计，为女性和政策制定者参与筛查决策提供可靠信息。