英国真实世界研究CODAK：度伐利尤单抗在不可切除III期非小细胞肺癌放化疗后巩固治疗的临床结局分析

《Clinical Oncology》：CODAK: Real-world clinical outcomes of patients with unresectable, stage III NSCLC treated with durvalumab after chemoradiotherapy in the United Kingdom

本研究针对不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在放化疗(CRT)后使用度伐利尤单抗(Durvalumab)巩固治疗的现实临床效果缺乏英国本土数据的问题，开展了多中心回顾性队列研究CODAK。结果显示，12个月和24个月的真实世界总生存(rwOS)率分别为80.2%和63.0%，中位rwOS达35.9个月，证实了该方案在英国人群中的有效性，为临床实践提供了重要的真实世界证据。

　　

肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占据了绝大多数病例。对于早期患者，手术切除是潜在的根治手段。然而，有一类患者群体面临着特殊的挑战——那些肿瘤局部进展至III期，但又被判定为不可手术切除的患者。在过去，这类患者的标准治疗方案是进行以根治为目标的同步放化疗(CRT)，但治疗效果往往不尽如人意，多数患者在治疗后会出现疾病复发或转移，长期生存率较低。这一困境直到免疫治疗时代的到来才出现了转机。度伐利尤单抗(Durvalumab)是一种程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，其关键性III期临床试验PACIFIC研究证实，在同步CRT后未出现疾病进展的不可切除III期NSCLC患者中，使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，能显著改善患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，从而确立了“CRT+免疫巩固”的新标准治疗模式。

然而，严格的临床试验环境与真实的临床实践之间往往存在差距。临床试验通常会筛选相对年轻、身体状况更好、合并症更少的患者，而真实世界中的患者群体则更为复杂多样，包括高龄、有多种基础疾病、器官功能不全等情况。因此，关键性临床试验的结果能否在真实临床场景中得以复现，是医生和患者都非常关心的问题。特别是在英国，缺乏大规模的真实世界数据来验证这一标准治疗方案在当地人群中的有效性和安全性。为了解决这一问题，由Kevin Franks、Daniel Smith、Paul Shaw、Giuseppe Luigi Banna、Mathilda Cominos、Toby Talbot、Betina T. Blak、Linnéa Lindqvist-Brown、Merina Ahmed等研究者组成的团队，开展了一项名为CODAK的非干预性、回顾性队列研究，其研究成果发表在《Clinical Oncology》上，旨在描绘英国早期准入计划或获得报销后，使用度伐利尤单抗治疗的不可切除III期NSCLC患者的真实临床结局、人口统计学和临床特征。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计方法。研究人员从英国10个临床中心收集了在2017年9月1日至2019年12月31日期间开始接受度伐利尤单抗治疗的114例不可切除III期NSCLC患者的病历资料。研究的关键评估指标是真实世界总生存(rwOS)率，并详细记录了患者的治疗方案、生存数据、治疗中断原因以及不良事件(AEs)，特别是免疫相关性肺炎/间质性肺病(ILD)的发生和处理情况。

结果

患者特征

研究最终纳入了114例患者。分析显示，患者群体具有一定的代表性：41.2% (47/114)的患者年龄在70岁或以上，58.7% (67/114)为男性。这反映了真实世界中包含相当比例高龄患者的特点。在开始度伐利尤单抗治疗前，绝大多数患者（85.1%， 97/114）接受了同步CRT，13.2% (15/114)接受了序贯CRT，另有2例患者的CRT模式未知。

有效性结局

经过中位22个月的随访，研究获得了令人鼓舞的生存数据。从开始度伐利尤单抗治疗算起，患者12个月时的rwOS率为80.2% (95% CI 73.1–88.0)，24个月时的rwOS率为63.0% (95% CI 54.1–73.4)。整个队列的中位rwOS达到了35.9个月（95% CI 35.9至未达到[NR]）。此外，研究还评估了真实世界无进展生存(rwPFS)，其中位值为28.5个月（95% CI 16.4–NR）。这些数据与关键临床试验PACIFIC研究的结果相呼应，有力地支持了度伐利尤单抗在真实世界英国III期NSCLC患者中的持续疗效。

治疗暴露与安全性

在治疗持续时间方面，患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的中位时间为8.7个月（95% CI 6.2–11.2）。安全性是真实世界研究关注的重点。结果显示，有28.9% (33/114)的患者因出现不良事件而中止了度伐利尤单抗治疗。其中，肺炎/间质性肺病(ILD)是最常见的导致治疗中止的不良事件，影响了16.7% (19/114)的患者。另有9.6% (11/114)的患者因肺炎/ILD至少经历过一次治疗中断。这提示，在真实临床应用中，免疫相关性肺炎是需要高度警惕和积极管理的毒性反应。

结论与讨论

CODAK研究是首项在英国范围内评估度伐利尤单抗用于不可切除III期NSCLC巩固治疗的真实世界研究。其结论明确：在常规临床实践中，于放化疗后使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，能够为英国的患者群体带来持久的生存获益，其有效性与全球关键临床试验的结果相一致。这不仅验证了PACIFIC研究方案在英国人群中的普适性，也增强了医生在真实世界复杂患者中应用该方案的信心。

同时，研究也揭示了真实世界中的挑战。较高的因不良事件（尤其是肺炎/ILD）导致的治疗中断率，凸显了在追求疗效最大化的同时，进行精细化的毒性管理至关重要。医生需要平衡疗效与安全性，对可能出现的免疫相关不良事件（特别是肺部毒性）保持高度警觉，并建立有效的监测和管理策略。

综上所述，CODAK研究提供的真实世界证据，坚实了度伐利尤单抗作为不可切除III期NSCLC患者放化疗后标准巩固治疗的地位。它为英国的临床决策提供了本土化的数据支持，强调了该治疗方案在改善患者长期预后方面的显著价值。未来，更长时间随访的数据以及对特定亚组（如不同年龄、CRT模式、PD-L1表达水平）的深入分析，将为进一步优化治疗策略提供更多 insights。