综述：解读和利用肠道微生物群相关的免疫调节在急性移植物抗宿主病中的作用

本综述系统阐述肠道微生物群通过调节免疫细胞（如Treg、DC等）和代谢产物（SCFAs等）影响aGvHD发生发展的机制，重点探讨微生物多样性、特定菌株（如Faecalibacterium duncaniae）及其与肠道屏障、免疫稳态的相互作用，为靶向微生物-免疫轴防治aGvHD提供新视角。

　　

急性移植物抗宿主病（aGvHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见且危及生命的并发症，约30-50%患者受其影响。近年来，肠道微生物群在aGvHD中的作用日益受到关注。本综述聚焦于肠道微生物群通过免疫调节机制影响aGvHD发生与发展的最新研究进展。

肠道微生物群对aGvHD的影响

肠道屏障

肠道上皮细胞（IECs）通过紧密连接蛋白（如闭锁蛋白、闭合蛋白等）构成物理屏障，防止微生物及其产物易位。特定菌株（如Bifidobacterium）可上调紧密连接蛋白表达，促进黏液层形成（如MUC2），并调节细胞因子（如IL-10、TNFα）分泌。此外，潘氏细胞分泌的抗菌肽（AMPs）、杯状细胞产生的黏液层及微褶（M）细胞等共同维护肠道内环境稳定。移植前的清髓预处理会破坏肠道屏障，导致微生物产物（如PAMPs/MAMPs）易位，激活局部免疫反应，加剧aGvHD。

肠道微生物群组成影响aGvHD发生与结局

微生物多样性是保护性因素：高多样性菌群（如富含Firmicutes、Bacteroidetes）与较低aGvHD风险相关，而单一菌群优势（如Proteobacteria过度增殖）或使用广谱抗生素（尤其是抗厌氧菌药物）会增加aGvHD风险。临床研究表明，粪菌移植（如MaaT013）可恢复菌群多样性，对难治性胃肠道aGvHD产生38-58%的缓解率。关键有益菌属（如Blautia、Faecalibacterium、Akkermansia）通过产生短链脂肪酸（SCFAs）、诱导调节性免疫细胞等机制发挥保护作用。

肠道微生物群精细调控免疫反应并影响aGvHD

微生物群通过多种途径调节免疫平衡：

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  髓系细胞：特定菌株（如Bacteroides fragilis的PSA多糖、Faecalibacterium duncaniae）可诱导耐受性树突状细胞（TolDC）和巨噬细胞，促进抗炎因子（如IL-10）分泌，抑制NF-κB通路，进而诱导调节性T细胞（Treg）。
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  调节性T细胞：包括Foxp3⁺ Treg、Tr1细胞等。微生物代谢产物SCFAs（如丁酸盐）可通过组蛋白去乙酰化酶抑制促进Treg分化。尤其值得注意的是，人类DP8α Treg（CD4⁺CD8α^low）对Faecalibacterium duncaniae抗原具有特异性，其数量与aGvHD发生率负相关，并在人源化小鼠模型中显示保护作用。
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  调节性B细胞：微生物信号（如TLR激动剂）可诱导IL-10⁺ Breg或IL-35⁺ Breg，抑制效应T细胞活化。肠道菌群还促进IgA分泌，包裹共生菌，减少免疫激活。
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  其他免疫细胞：中性粒细胞在aGvHD中多呈促炎作用，而3型固有淋巴样细胞（ILC3）通过分泌IL-22促进上皮修复，黏膜相关恒定T细胞（MAIT）和自然杀伤T细胞（iNKT）也参与微生物依赖的免疫调节。

微生物群与免疫细胞复杂互作的协调

微生物群与免疫系统的相互作用具有高度时空特异性，受菌株差异、交叉喂养、病毒-细菌互作等因素影响。例如，噬菌体可调控细菌群落结构（如抑制Enterococcus faecalis生物膜），间接影响免疫代谢产物生成。未来需结合多组学技术解析黏膜局部菌群与免疫细胞的动态网络。

未来方向与展望

靶向微生物-免疫轴为aGvHD防治提供新策略：

1. 1.
   微生物导向疗法：补充有益菌（如Faecalibacterium duncaniae）、粪菌移植或使用益生元/后生元，重点在于恢复菌群多样性；
2. 2.
   细胞治疗：基于DP8α Treg等特定调节性细胞过继移植，兼具微生物反应性与异体抗原特异性；
3. 3.
   平衡GvL效应：需确保免疫调节策略不影响移植物抗白血病（GvL）作用，例如DP8α Treg在抑制aGvHD的同时不增加肿瘤复发风险。

综上，解析肠道微生物群与免疫系统的对话机制，将推动精准干预策略的开发，最终改善allo-HSCT患者的临床结局。