麻省理工学院新的精确基因编辑工具可能会改变医学

麻省理工学院的科学家们已经找到了一种使基因编辑更安全、更准确的方法——这一突破可能会重塑我们治疗数百种遗传疾病的方式。通过微调重写DNA的微小分子“工具”，他们创造了一个比以前少60倍错误的新系统。

　　

基因编辑技术，尤其是“引导编辑”（Prime Editing），一直以来都被寄予厚望，有朝一日能通过将有缺陷的基因转化为健康的基因来治疗多种疾病。然而，这项技术在实际应用中有时会在DNA中引入一些小错误，这些错误在极少数情况下可能是有害的。现在，麻省理工学院的研究人员找到了一种方法，通过改变驱动编辑过程的关键蛋白质，显著减少了这些错误的发生。这一改进有望使基因疗法更安全、更实用，为治疗多种疾病带来新的希望。

精准编辑的挑战与突破

“这篇论文介绍了一种新的基因编辑方法，它不会使传递系统复杂化，也不会增加额外的步骤，但能产生更精确的编辑，减少不必要的突变。”麻省理工学院名誉教授、科赫综合癌症研究所成员、这项新研究的高级作者之一菲利普·夏普说。

使用他们改进的方法，麻省理工学院的研究团队大幅降低了主要编辑的错误率。对于最常见的编辑类型，错误率从大约七分之一降低到101分之一；在更精确的编辑模式下，效率从122分之一提高到543分之一。

“对于任何药物，我们希望它既有效又安全，副作用尽可能少。”麻省理工学院大卫·H·科赫研究所教授、科赫研究所成员、这项新研究的资深作者之一罗伯特·兰格说。“对于任何可能进行基因组编辑的疾病，我认为这最终将是一种更安全、更好的方法。”

科赫研究所的科学家Vikash Chauhan领导了这项研究，该研究最近发表在《自然》杂志上。

基因编辑技术的发展历程

在20世纪90年代，早期的基因治疗工作依赖于使用修饰病毒将新基因插入细胞。后来，科学家开发了使用锌指核酸酶等酶直接修复基因的技术。这些酶虽然有效，但很难为新的DNA目标重新设计，使得它们的使用过程缓慢且繁琐。

细菌中CRISPR系统的发现改变了一切。CRISPR使用一种叫做Cas9的酶，在一段RNA的引导下，在特定位置切割DNA。研究人员对其进行了改造，使用基于RNA的模板去除错误的DNA序列或插入正确的DNA序列，从而使基因编辑更快、更灵活。

2019年，麻省理工学院博德研究所和哈佛大学的科学家推出了启动编辑技术，这是一种更精确、更不可能影响基因组意外区域的新版本CRISPR。最近，启动编辑被成功地用于治疗慢性肉芽肿病患者，这是一种罕见的疾病，会削弱白细胞。

“原则上，这项技术最终可以通过直接纠正细胞和组织中的小突变来解决数百种遗传疾病。”Chauhan说。

启动编辑的优点之一是它不需要在目标DNA中进行双链切割。相反，它使用一种改良版的Cas9，只切割其中一条互补链，打开一个皮瓣，在那里可以插入新的序列。与引体编辑器一起递送的向导RNA作为新序列的模板。

精准编辑的关键：降低错误率

为了降低错误率，麻省理工学院的研究小组决定利用他们在2023年的一项研究中观察到的一种现象。他们发现，虽然Cas9每次通常都在相同的DNA位置切割，但一些突变版本的蛋白质显示出这些限制的放松。这些Cas9蛋白有时会沿着DNA序列进一步切割一个或两个碱基，而不是总是切割相同的位置。

研究人员发现，这种松弛会使旧的DNA链变得不那么稳定，因此它们会被降解，从而使新链更容易结合而不会产生任何错误。

在这项新研究中，研究人员能够识别出将错误率降至原始值1/20的Cas9突变。然后，通过组合这些成对的突变，他们创造了一个Cas9编辑器，进一步降低了错误率，降至原始数量的1/36。

为了使编辑器更加准确，研究人员将他们的新Cas9蛋白整合到一个具有RNA结合蛋白的主要编辑系统中，该系统可以更有效地稳定RNA模板的末端。最终编辑器vPE的错误率仅为原始编辑器的1/60，在不同的编辑模式下，错误率从101次编辑1次到543次编辑1次不等。这些试验是在小鼠和人类细胞中进行的。

未来展望：更高效、更安全的基因治疗

麻省理工学院的研究小组现在正致力于通过对Cas9和RNA模板的进一步修改，进一步提高引体编辑器的效率。他们还在研究如何将编辑器运送到身体的特定组织，这是基因治疗的一个长期挑战。

他们还希望其他实验室在他们的研究中开始使用新的主要编辑方法。启动编辑器通常用于探索许多不同的问题，包括组织如何发育，癌细胞群体如何进化，以及细胞如何对药物治疗作出反应。

“基因组编辑器在研究实验室中被广泛使用，”Chauhan说。“因此，治疗方面令人兴奋，但我们真的很高兴看到人们如何开始将我们的编辑器整合到他们的研究工作流程中。”

这项研究由生命科学研究基金会、国家生物医学成像和生物工程研究所、国家癌症研究所和国家癌症研究所科赫研究所支持（核心）赠款资助。

这一突破性的进展不仅为基因编辑技术的安全性和实用性带来了新的希望，也为未来基因治疗的广泛应用奠定了坚实的基础。让我们期待这些研究成果能够尽快转化为实际的治疗方法，为患者带来更多的希望和健康。