肝脏PFOS暴露与代谢相关脂肪性肝病的性别特异性关联：基于组织代谢组与转录组的分子机制研究

本研究针对全氟辛烷磺酸(PFOS)暴露与代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的关联机制不明确问题，通过分析317例肥胖患者肝组织和血浆样本，首次发现肝脏PFOS(L-PFOS)水平与MASLD严重程度呈性别特异性负相关。女性中L-PFOS与纤维化相关基因表达下调及甘油酯代谢改变显著相关，而男性则呈现PFOS与肝纤维化正相关。研究创新性地揭示PFOS肝毒性存在性别二态性，为环境污染物健康风险评估提供重要分子依据。

　　

在我们日常生活中，有一类被称为"永久化学品"的全氟烷基物质(PFAS)正悄然渗透到环境和人体中。其中全氟辛烷磺酸(PFOS)作为最典型的代表，因其优异的防油、防水特性被广泛应用于食品包装、炊具等消费品中。更令人担忧的是，这些化学物质在人体内能够长期滞留，与多种健康问题相关联，尤其是对肝脏的潜在危害。然而，以往的研究大多局限于血浆PFOS水平的流行病学调查，缺乏对肝脏组织本身PFOS含量的直接测量，使得我们对其在人体肝脏中的真实影响知之甚少。

正是在这样的背景下，来自法国里尔大学的研究团队开展了一项突破性研究。他们意识到，要真正理解PFOS对肝脏健康的影响，必须直接检测肝脏组织中的PFOS水平，并结合多组学技术深入探索其分子机制。这项研究发表于环境健康领域权威期刊《Environment International》，为揭示环境污染物与肝脏疾病的复杂关系提供了新的视角。

研究团队采用了多项关键技术方法：他们从317例接受减肥手术的肥胖患者队列中收集了肝组织和血浆样本，这些样本均经过严格的MASLD组织学分类确认。通过非靶向液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)相对定量检测了肝脏和血浆中的PFOS水平，同时利用肝脏RNA测序(RNA-seq)分析基因表达谱，并结合肝脏和血浆代谢组学数据，系统性地探讨了PFOS暴露与MASLD临床参数、代谢通路及基因表达的关联性。

研究结果揭示了令人惊讶的性别差异现象。在男性中，血浆PFOS(P-PFOS)水平显著高于女性约40%，但肝脏PFOS(L-PFOS)水平在两性间无显著差异。更重要的是，L-PFOS与MASLD的关联呈现出明显的性别二态性：在女性中，L-PFOS与MASLD患病率及严重程度呈负相关，包括与NAS评分、脂肪变性评分、炎症评分等临床指标均呈负相关；而在男性中，L-PFOS和P-PFOS均与肝纤维化Kleiner评分呈正相关。

代谢组学分析进一步证实了这种性别特异性。在女性中，L-PFOS与103种血浆代谢物和246种肝脏代谢物显著相关，特别是与甘油酯代谢通路密切关联。研究发现L-PFOS与单不饱和脂肪酸(MUFA)组成的甘油二酯(DAG)呈负相关，而与多不饱和脂肪酸(PUFA)组成的DAG呈正相关，这种模式与MASLD进展中的典型代谢改变相反。此外，L-PFOS还与鞘脂类代谢物呈负相关，这些代谢物在MASLD进展中通常升高。

在基因表达层面，女性中L-PFOS与858个转录本显著相关，其中690个为负相关。通路富集分析显示，这些负相关基因主要富集于细胞外基质(ECM)相关通路，包括胶原形成和ECM组织等纤维化相关过程。具体而言，ECM组装相关基因(如LOXL4、PDGFA)、结构基因(如各种胶原蛋白)以及分解基因(如MMP2、MMP14)的表达均与L-PFOS呈负相关。这种广泛的负相关可能解释了为什么女性没有表现出像男性那样的PFOS与肝纤维化的正相关。

值得注意的是，研究并未发现PFOS通过激活PPARα通路影响肝脏的明确证据。虽然PPARα激活常被提出作为PFOS肝毒性的机制，但本研究仅发现一个PPARα靶基因——鸟氨酸脱羧酶(ODC1)与L-PFOS显著相关，且所有趋势性关联均为负相关(除ACSL5外)，这与动物模型中的发现形成对比。

研究的讨论部分深入分析了这些性别差异背后的可能机制。雌激素对PPARα活性的调节、女性更高的肝脏药物转运蛋白(OATPs)功能以及更强的异生物质代谢能力，都可能贡献于观察到的性别二态性。特别是女性肝脏中较高的异生物质代谢酶基础表达水平，可能使她们能够更有效地处理和清除PFOS，这或许解释了L-PFOS与MASLD负相关的原因。

该研究的创新之处在于首次直接测量了人类肝脏组织中的PFOS水平，并系统揭示了其与MASLD的性别特异性关联。研究结果强调，在评估环境污染物健康风险时，必须考虑性别因素，且血浆PFOS水平不能完全代表肝脏中的暴露情况。这些发现不仅增进了我们对PFOS肝毒性机制的理解，也为制定针对性的环境保护和公共卫生策略提供了重要科学依据。未来需要更多研究来阐明PFOS在肝脏中的具体代谢途径，以及其与MASLD关系的因果关系，特别是在不同肥胖状态下的影响差异。