人类肝脏中的全氟辛烷磺酸盐（PFOS）与脂肪性肝病的发生存在性别差异相关性

《Environment International》：Human liver perfluorooctane sulfonate associates with steatotic liver disease in a sex-dependent manner

本研究通过肝组织RNA测序和代谢组学分析，发现血浆和肝组织中全氟辛烷磺酸（PFOS）水平与代谢相关脂肪肝疾病（MASLD）的临床参数存在性别差异。女性肝PFOS与MASLD严重性负相关，且与脂肪酸代谢通路相关，提示可能的保护机制；男性肝PFOS与纤维化正相关。性别差异可能与雌激素调节PPARα通路及肝酶代谢能力差异有关。

　　### 研究背景与重要性

随着工业化和消费产品的广泛使用，人类面临着越来越多的环境污染物暴露问题。其中，全氟辛烷磺酸（Perfluorooctane sulfonate, PFOS）作为一种持久性有机污染物，因其化学稳定性而广泛存在于环境中，并且也存在于人体内。PFOS的持久性和生物累积性使其成为一项重要的健康风险，尤其在肝脏中，其潜在的毒性作用已被多次提及。肝脏作为人体的主要解毒器官，承担着代谢和清除外来物质的重要功能，因此PFOS的暴露可能对肝脏健康产生深远影响。然而，目前对于PFOS在肝脏中的具体作用机制仍不完全清楚，尤其是在性别差异方面的研究较为有限。

在临床研究中，PFOS的检测通常依赖于血液中的浓度，而不是肝脏组织。这种方法虽然便于大规模人群研究，但可能忽略了肝脏内PFOS的局部浓度及其对肝脏生理和病理变化的影响。此外，PFOS与代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）之间的关系，也尚未得到充分阐明。因此，探索PFOS在肝脏组织中的浓度及其与MASLD的关联，不仅有助于揭示其潜在的病理机制，也为制定性别特异性的干预策略提供了依据。

### 研究目的与方法

本研究旨在探讨PFOS在人体血液和肝脏组织中的浓度与MASLD临床表现及分子变化之间的关系。研究对象为接受减重手术的肥胖患者，其中包含317名参与者，包括221名女性和96名男性。所有参与者均通过肝脏活检确认了MASLD的病理特征，确保研究数据的可靠性。通过结合肝脏的转录组学（RNA-seq）和代谢组学（metabolomics）数据，研究人员分析了PFOS在肝脏和血液中的浓度与多种代谢途径及基因表达之间的关系。

研究采用无目标性液相色谱-质谱联用技术（untargeted LC-MS）测量PFOS在血液和肝脏中的相对丰度。通过Kendall’s Tau相关性分析，研究人员评估了PFOS浓度与临床参数（如脂肪肝严重程度、纤维化评分等）之间的关系。此外，通过FDR（False Discovery Rate）校正，确保了分析结果的统计显著性。研究还通过将参与者按肝脏PFOS浓度分为四分位数，进一步探讨了PFOS对肝脏组织的剂量效应关系。

### 研究结果与发现

#### 男性与女性PFOS暴露的差异

研究发现，男性血液中的PFOS浓度显著高于女性，这一差异可能与性别相关的代谢差异有关。在调整了年龄和体重指数（BMI）后，男性的PFOS浓度与肝脏纤维化评分呈正相关，而女性的PFOS浓度则与MASLD的严重程度呈负相关。这种性别差异表明，PFOS对肝脏的影响可能因性别而异，因此需要分别对男性和女性进行分析。

#### PFOS与肝脏纤维化的关联

在男性中，肝脏PFOS（L-PFOS）浓度与肝脏纤维化（Kleiner评分）呈正相关，这一发现可能意味着PFOS在男性肝脏中具有促进纤维化的潜力。然而，在女性中，L-PFOS与纤维化评分并无显著关联，反而与肝脏中多种代谢途径相关。例如，L-PFOS在女性中与某些与MASLD进展相关的代谢物（如二酰甘油和鞘脂类）呈负相关，这可能表明PFOS在女性肝脏中具有一定的保护作用。

#### 基因表达的性别差异

研究还发现，L-PFOS在女性中与许多与纤维化相关的基因表达呈负相关，包括参与胶原蛋白合成和细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）组织的基因。这些基因的表达水平与肝脏健康密切相关，表明PFOS可能通过影响这些基因的表达来调节肝脏的病理变化。然而，在男性中，L-PFOS与基因表达之间的关联较为有限，仅与少数基因（如AC007099.1）相关。这可能意味着PFOS对男性肝脏的直接影响较小，或者其作用机制尚未完全揭示。

#### 代谢物的性别差异

在女性中，L-PFOS与多种代谢物相关，包括与MASLD进展相关的二酰甘油（DAGs）和鞘脂类（sphingolipids）。例如，L-PFOS在女性中与富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的DAGs呈正相关，而与富含单不饱和脂肪酸（MUFAs）的DAGs呈负相关。这种代谢物的差异可能反映了PFOS对不同性别肝脏代谢的差异化影响。

此外，研究还发现，L-PFOS在女性中与鞘脂类代谢相关，这与MASLD的病理机制密切相关。鞘脂类在肝脏中的积累已被认为是MASLD进展的一个重要标志，而L-PFOS的负相关性可能表明其在女性肝脏中具有一定的抑制作用。相比之下，男性中的L-PFOS并未显示出类似的代谢物关联，这可能意味着PFOS对男性肝脏代谢的影响较小。

#### 潜在的机制解释

研究提出了几种可能的机制来解释PFOS在男性和女性肝脏中的不同作用。首先，性激素可能在其中起到关键作用。例如，雌激素在女性中可能抑制PPARα（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α）的激活，而PPARα是PFOS毒性作用的一个常见机制。在小鼠模型中，PFOS通过激活PPARα并影响其下游靶基因，从而导致脂肪代谢紊乱和肝脏损伤。然而，在人类中，L-PFOS与PPARα靶基因之间的关联并不显著，这可能意味着PPARα的激活在女性肝脏中受到性激素的调控。

其次，肝脏对PFOS的代谢能力可能存在性别差异。研究表明，女性肝脏中某些外源性代谢酶（如OATPs，Organic Anion Transporting Polypeptides）的表达水平较高，这可能意味着女性肝脏能够更有效地清除PFOS。此外，肝脏中的脂肪酸结合蛋白（Fatty Acid Binding Protein, FABP）可能在PFOS的转运和代谢中发挥重要作用。由于PFOS在血液中主要与白蛋白结合，而肝脏中与FABP的结合能力较强，因此PFOS在肝脏中的浓度可能与其在血液中的浓度不同。

#### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了关于PFOS与MASLD之间关系的有价值信息，但仍存在一些局限性。首先，研究对象仅限于肥胖人群，这可能限制了研究结果的普遍适用性。其次，研究为横断面设计，无法确定PFOS暴露与MASLD发展之间的因果关系。此外，代谢组学数据为相对数据，因此无法准确判断个体PFOS暴露水平的高低。

为了进一步阐明PFOS对肝脏的影响，未来的研究需要考虑以下方面：首先，扩大研究人群，包括非肥胖个体，以评估PFOS在不同人群中的作用；其次，进行纵向研究，以观察PFOS暴露与MASLD发展之间的长期关系；最后，结合动物模型和人类临床数据，进一步探索PFOS的代谢机制及其在不同性别中的作用差异。

### 讨论与结论

本研究揭示了PFOS在肝脏和血液中的浓度与MASLD之间的性别差异。在男性中，L-PFOS与纤维化评分呈正相关，而在女性中，L-PFOS则与MASLD的严重程度呈负相关。这种差异可能源于性激素对PFOS代谢和毒性作用的调节。此外，PFOS对肝脏代谢的影响可能与其在肝脏中的浓度和代谢途径有关，而这些因素在男性和女性中可能有所不同。

研究还发现，PFOS与肝脏中多种代谢物和基因表达相关，这可能意味着其对肝脏代谢和病理变化的影响是复杂的。例如，在女性中，L-PFOS与鞘脂类代谢相关，而在男性中，L-PFOS与纤维化评分相关。这些发现表明，PFOS对肝脏的影响可能不仅限于其在血液中的浓度，而是与肝脏内的代谢环境密切相关。

综上所述，本研究为理解PFOS对肝脏健康的影响提供了新的视角，尤其是在性别差异方面。未来的研究需要进一步探讨PFOS的代谢机制及其在不同性别中的作用，以期为相关疾病的预防和治疗提供科学依据。