肝内PFOS水平与代谢相关脂肪肝病的性别特异性关联：一项基于人类队列的多组学研究

本研究首次在人类队列中同时检测血浆和肝脏PFOS水平，揭示了PFOS暴露与MASLD之间存在显著的性别二态性关联。研究人员通过整合临床病理、代谢组学和转录组学数据，发现女性肝内PFOS水平与MASLD严重程度呈负相关，而男性则呈现正相关于肝纤维化，为PFOS的性别特异性肝毒性机制提供了新见解。

　　

在我们日常生活中，有一类被称为“永久化学品”的物质——全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS），正悄然侵入环境和人体。其中，全氟辛烷磺酸（PFOS）作为最受关注的PFAS之一，因其持久性和生物累积性，与包括脂肪肝病在内的多种健康问题相关联。然而，以往研究大多依赖血浆PFOS水平进行流行病学关联分析，无法直接反映肝脏内的真实暴露情况，且PFOS对人类肝脏的具体影响机制尚不明确。更值得注意的是，男性和女性在PFOS代谢和脂肪肝病病理上均存在差异，但针对这种性别二态性的深入研究却十分缺乏。

为了填补这一空白，由Emily Flam等研究人员组成的团队在《Environment International》上发表了一项开创性研究。他们利用一个大型肥胖人群队列（ABOS队列），首次同时测量了参与者血浆和肝脏中的PFOS水平，并结合肝脏组织学、代谢组学和转录组学数据，系统揭示了PFOS暴露与代谢相关脂肪肝病（MASLD）之间的复杂关系，特别是其强烈的性别特异性。

研究人员主要采用了以下几项关键技术方法：研究基于317名接受减肥手术的肥胖患者队列（ABOS队列），所有参与者均通过肝脏活检进行了明确的MASLD病理分期。他们利用非靶向液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术相对定量了血浆和肝脏中的PFOS水平。同时，对肝脏组织进行了RNA测序（RNA-seq）以分析基因表达谱，并对肝脏和血浆样本进行了高通量代谢组学分析，以全面捕捉分子层面的变化。所有的数据分析均针对年龄和体重指数（BMI）进行了统计校正，以确保结果的可靠性。

2.1. 男性血浆PFOS水平高于女性

研究发现，男性的平均血浆PFOS（P-PFOS）相对丰度比女性高出近40%，但肝内PFOS（L-PFOS）水平在男女之间无显著差异。这提示PFOS在体内的分布可能存在性别差异。

2.2. L-PFOS与男性肝纤维化正相关，与女性MASLD负相关

相关性分析揭示了惊人的性别二态性。在男性中，无论是P-PFOS还是L-PFOS，均与肝脏纤维化Kleiner评分呈正相关。然而，在女性中，L-PFOS水平与MASLD的严重程度、血浆甘油三酯、NAS评分、脂肪变性评分、炎症评分以及空腹C肽等指标均呈负相关。四分位数分析进一步表明，男性中L-PFOS对某些组织学参数可能存在阈值效应，而女性则呈现负向的线性关系。

2.3. L-PFOS仅与女性MASLD进展相关代谢通路负相关

代谢组学分析结果与临床发现高度一致。在男性中，L-PFOS和P-PFOS与极少数的代谢物相关。相反，在女性中，L-PFOS与103种血浆代谢物和246种肝脏代谢物显著相关。通路富集分析显示，在女性肝脏中，L-PFOS与多种甘油酯（如二酰基甘油DAG）和鞘脂相关通路呈负相关，而这些通路的改变正是MASLD进展的典型特征。值得注意的是，L-PFOS与不同饱和度的脂肪酸构成的DAG关联方向相反，例如与含单不饱和脂肪酸（MUFA）的DAG负相关，而与含多不饱和脂肪酸（PUFA）的DAG正相关，这种模式与MASLD中的代谢紊乱趋势相反。

2.4. L-PFOS负向调控女性纤维化相关基因表达

在基因表达层面，性别二态性更为显著。在男性中，仅有2个转录本与PFOS显著相关。而在女性中，L-PFOS与858个mRNA转录本显著相关，其中690个为负相关。通路分析发现，这些负相关基因富集在五个与胶原和细胞外基质（ECM）相关的通路上，涉及ECM的组装（如LOXL4、PDGFA）、结构（如多种胶原蛋白、LAMA2）和降解（如MMP2、MMP14及其抑制剂TIMP1）过程。这表明高L-PFOS水平可能抑制了女性肝脏中促纤维化基因的表达网络。此外，研究并未发现L-PFOS与PPARα及其经典靶基因表达存在强关联，这对PFOS通过激活PPARα引起肝损伤的经典假设提出了挑战。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释。本研究的核心结论是，PFOS对人类肝脏的影响存在显著的性别二态性。在女性中，较高的肝内PFOS水平反而与较轻的MASLD表型相关，这种关联体现在临床病理、代谢组和转录组多个层面，表现为一种“负相关”模式。相反，在男性中，PFOS（无论是血浆还是肝脏）与肝纤维化呈正相关，提示其可能促进疾病进展。

这种差异的可能机制包括：首先，女性（尤其是绝经前）对PFOS的清除率高于男性，以往常归因于月经和哺乳等排泄途径，但本研究提出肝脏异生物代谢能力可能存在性别差异的新假说。例如，女性肝脏中药物转运体（如OATPs）和代谢酶（如CYP450家族）的基础表达水平更高，可能加速了PFOS的代谢和清除。其次，雌激素可能通过抑制PPARα信号通路，间接调节了PFOS的毒性效应。此外，PFOS在血浆和肝脏中与不同蛋白质（如 albumin 与 FABP）的结合亲和力差异，以及肠肝循环等因素，都可能造成L-PFOS与P-PFOS效应不一致的现象。

这项研究的重要意义在于：它首次在人类队列中直接揭示了肝内PFOS暴露与肝脏健康的复杂关系，并强有力地证实了性别是一个至关重要的影响因素。这提醒我们，在未来环境污染物健康风险评估以及MASLD病因学研究中，必须充分考虑性别差异。研究结果挑战了单纯依靠血浆PFOS水平评估肝毒性的传统做法，强调了直接检测靶器官暴露量的重要性。尽管女性中观察到的“负相关”令人意外，其背后是保护性机制还是复杂因果关系的体现，仍需未来纵向研究和机制探索来阐明。总之，这项工作为理解“永久化学品”PFOS的性别特异性健康效应开辟了新的视角，对公共健康政策和精准医学的发展具有重要启示。