在雌性小鼠的早期生活中，接触环境中的PCB138浓度会通过激活芳基烃受体，从而引发脂质代谢紊乱

《Environmental Research》：Early life exposure to environmental levels of PCB138 induces lipid metabolism disorders through activating aryl hydrocarbon receptor in female mice

PCB138早期暴露通过激活AHR-PPARγ通路导致成年小鼠WAT hypertrophy和脂代谢紊乱，拮抗剂可缓解效应。

　　PCBs作为一种广泛存在的持久性有机污染物（POPs），因其在环境中的长期存在、全球迁移能力以及生物累积特性而受到广泛关注。它们不仅对生态系统的稳定性构成威胁，还对人类健康产生深远影响。近年来，越来越多的研究关注于这些污染物对发育阶段的影响，尤其是其对成年后代谢功能的潜在干扰。本研究聚焦于PCB138这一特定类型的非二恶英类PCB（NDL-PCB），通过实验探讨其在生命早期暴露对成年雌性小鼠代谢功能的影响。研究发现，生命早期的PCB138暴露不仅导致体重增加，还显著增加了白色脂肪组织（WAT）的质量，特别是与生殖功能相关的卵巢脂肪组织（GWAT）的质量。这些结果表明，PCB138在生命早期的暴露可能对成年后的代谢功能产生持久性影响。

AHR作为一种重要的环境污染物与代谢平衡之间的调控因子，其功能在多种生理过程中起着关键作用。AHR能够响应多种外源性污染物，如二恶英（TCDD）和多环芳烃（PAHs），同时也能够与一些内源性分子如色氨酸（Trp）及其衍生物相互作用。在基础状态下，AHR以非活性形式存在于细胞质中，通过与HSP90、AIP和p23等伴侣蛋白结合保持稳定。当AHR结合特定的配体后，其结构发生改变，激活并进入细胞核，与ARNT形成异源二聚体，进而调控靶基因的表达。这种调控机制在代谢过程中尤为关键，尤其是在脂肪代谢的调控方面。例如，Cyp1a1作为AHR激活后的主要代谢酶，其表达水平的增加可以反映AHR的活性变化。在本研究中，PCB138暴露被发现能够激活AHR-CYP1A1通路，进而影响下游的脂代谢相关信号通路，如PPARγ、ACC和FASN，促进脂肪酸的合成与摄取，最终导致WAT的肥大和系统性脂质积累。

近年来，随着全球对PCBs的生产和使用进行严格限制，其在环境中的浓度有所下降。然而，由于其高脂溶性和持久性，PCBs仍然广泛存在于各种环境介质中，尤其是在城市区域。多项流行病学研究显示，PCBs暴露与多种健康问题相关，包括代谢相关脂肪肝病（MAFLD）、缺血性中风、癌症、心脏功能障碍以及胎儿发育异常等。此外，一些研究指出，PCBs暴露还可能增加乳腺癌的风险，尤其是在女性群体中。尽管目前的研究多集中于成年个体的PCBs毒性，但忽略了生命早期暴露对健康的影响。因此，有必要进一步研究生命早期暴露对成年后的健康风险，特别是在代谢功能方面的潜在影响。

在本研究中，我们采用动物实验的方法，以探讨PCB138在生命早期暴露对成年小鼠代谢功能的具体影响。实验过程中，我们选择了特定剂量的PCB138（0.5、5和50 μg/kg体重），并在生命早期阶段（从出生后第3天到第21天）对新生雌性小鼠进行每日皮下注射。为了确保实验结果的准确性，我们避免了对哺乳期母子互动的干扰，因此选择在出生后第3天开始暴露。实验结果表明，PCB138暴露显著增加了小鼠的体重，同时导致WAT的肥大，尤其是GWAT的质量增加。此外，实验还发现，PCB138暴露导致肝脏质量的减少，但对棕色脂肪组织（BAT）的质量没有显著影响。这表明PCB138可能对不同类型的脂肪组织产生不同的影响，尤其是在与生殖功能相关的组织中。

在机制层面，我们发现PCB138暴露通过激活AHR通路，进而影响下游的脂代谢相关信号通路，促进脂肪的合成与摄取。具体来说，AHR的激活导致其从细胞质转移到细胞核，并与ARNT形成异源二聚体，从而上调与脂代谢相关的基因表达。这种上调包括PPARγ、ACC和FASN等关键酶的表达，这些酶在脂肪细胞的分化和功能调节中起着重要作用。此外，PCB138暴露还增强了脂肪细胞的脂生成能力，导致脂滴的增大，进而影响脂肪细胞的代谢功能。这些机制表明，PCB138在生命早期的暴露可能通过激活AHR通路，进而导致脂肪组织的肥大和系统性脂质积累，最终影响成年后的代谢功能。

值得注意的是，AHR拮抗剂的使用能够减轻PCB138暴露带来的代谢功能障碍，这进一步验证了AHR在PCB138诱导的脂毒性中的关键作用。因此，本研究不仅揭示了PCB138在生命早期暴露对成年后的代谢功能的影响，还强调了AHR通路在这一过程中的重要性。此外，研究结果还表明，发育阶段的PCBs暴露可能对个体的长期健康产生深远影响，尤其是在代谢功能方面。因此，针对发育阶段的环境干预措施可能对降低成年后的代谢风险具有重要意义。

为了更全面地理解PCB138在生命早期暴露对成年后的代谢功能的影响，我们进行了多方面的研究。首先，我们分析了PCB138暴露对小鼠体重和血清脂质水平的影响。实验结果表明，PCB138暴露导致小鼠体重显著增加，同时血清脂质水平也有所上升。这表明PCB138可能通过影响脂肪代谢，导致体重增加和脂质积累。其次，我们探讨了PCB138暴露对脂肪组织质量的影响。实验发现，PCB138暴露显著增加了GWAT的质量，而对BAT的质量没有明显影响。这可能与PCB138对不同脂肪组织的调节机制有关，尤其是在与生殖功能相关的组织中。

此外，我们还研究了PCB138暴露对脂肪细胞功能的影响。实验结果显示，PCB138暴露增强了脂肪细胞的脂生成能力，导致脂滴的增大，同时提高了脂肪细胞对TNF-α诱导细胞死亡的抵抗力。这些结果表明，PCB138可能通过影响脂肪细胞的分化和功能，进而导致脂肪组织的肥大和系统性脂质积累。最后，我们分析了PCB138暴露对整体代谢功能的影响。实验发现，PCB138暴露导致小鼠的代谢功能出现异常，包括胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。这些结果进一步表明，PCB138在生命早期的暴露可能对成年后的代谢功能产生深远影响。

综上所述，本研究通过动物实验的方法，揭示了PCB138在生命早期暴露对成年后的代谢功能的影响。研究发现，PCB138暴露导致体重增加、血清脂质水平上升、脂肪组织肥大以及代谢功能紊乱。机制上，PCB138通过激活AHR通路，影响下游的脂代谢相关信号通路，促进脂肪的合成与摄取，最终导致脂肪组织的肥大和系统性脂质积累。此外，研究还表明，AHR拮抗剂的使用能够减轻PCB138暴露带来的代谢功能障碍，进一步验证了AHR在PCB138诱导的脂毒性中的关键作用。这些结果不仅为理解PCB138对发育阶段的影响提供了新的视角，还强调了在生命早期进行环境干预的重要性，以降低成年后的代谢风险。