综述：应用点击化学发现中药活性成分的直接靶点

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Applying Click Chemistry to Discover the Direct Targets of the Active Components of Traditional Chinese Medicines

本综述系统评述了点击化学（click chemistry）在中药靶点鉴定中的创新应用，聚焦其高特异性、生物正交兼容性及模块化设计优势。通过建立“成分-反应-靶点”匹配框架，为解决传统方法（如亲和垂钓、分子对接）的效率局限及假阳性问题提供了新范式，为揭示中药多靶点协同机制及创新药物研发奠定了方法论基础。

　　

引言

传统中药（TCMs）因其精准的临床疗效及“多成分、多靶点、多通路”的治疗模式日益受到关注。与常作用于单一靶点的西药不同，中药通常通过多种活性成分的协同作用调控生物靶点网络，这一多药理特征在治疗代谢性疾病、慢性炎症和癌症等复杂疾病中尤为突出。中药活性成分是具有药用或生理效应的单体化合物，是中药药理作用的物质基础。随着中药活性成分研究的深入，许多具有独特活性的创新药物已被发现。然而，进一步探索中药作用机制已成为创新研究的关键。靶点鉴定对于深入研究中药药理机制至关重要，可揭示其治疗效应的分子基础。

传统靶点鉴定方法，如亲和垂钓、分子对接和基于二维电泳的蛋白质组学，虽提供了宝贵见解并建立了药理学基础理解，但在复杂生物系统中面临挑战，如检测低丰度靶点、瞬时相互作用或代谢转化的灵敏度有限，可能导致不完整的靶点谱。

点击化学反应类型

点击化学反应主要有四种类型：环加成反应、亲核开环反应、非醇醛羰基反应及对多重碳-碳键的加成反应。其中，最广泛应用的是铜催化叠氮-炔环加成（CuAAC）、应变促进叠氮-炔环加成（SPAAC）以及1,2,4,5-四嗪与亲双烯体之间的逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应。

应用点击化学发现中药活性成分的直接作用靶点

中药富含性质多样的活性成分，其中多酚、萜类和生物碱等化合物颇具代表性。由于其独特的化学结构，不同类型的活性成分具有不同的点击反应活性，但可相应进行靶向化学修饰。这使得中药活性成分能巧妙适应不同类型点击反应的具体要求。

近年来，点击化学与活性基团蛋白质分析（ABPP）的整合提供了克服这些局限的新策略。通过设计包含生物正交基团的光亲和探针，该技术能够在活细胞或动物模型中对靶蛋白进行特异性共价标记。结合定量质谱和生物信息学，它不仅捕获瞬时结合事件，还同时解析多靶点调控网络。研究表明，点击化学-ABPP将中药靶点鉴定效率较传统方法提高5至8倍，靶点验证成功率超过70%。这一突破不仅为阐明中药“多成分-多靶点-多通路”机制提供了分子水平证据，还为基于草药资源的创新药物开发奠定了方法论基础，标志着中药现代化研究进入精准化与系统化的新纪元。

讨论

靶点不仅是新药创制的驱动力，还为揭示药物作用机制提供直接证据。尽管中药化学研究仅有一百年历史，但除少数“明星分子”外，大多数中药活性成分的靶点仍 largely unknown。这严重阻碍了中药作用机制的阐明和新药开发。因此，开发能够有效捕获中药活性成分与靶点之间相互作用的合成工具至关重要。

结论

本叙述性综述系统总结了点击化学在寻找中药活性成分直接靶点中的应用，为探索活性成分与其靶点之间的关联提供了可行思路。随着点击化学的不断演进及点击反应与中药的深度融合，多靶点中药方剂的协同机制得以揭示，为临床精准用药和中药现代化提供了更全面的理论基础。

致谢

本研究得到山东省中央引导地方科技发展基金（编号YDZX2023095）、山东省自然科学基金（ZR2022MH306）、山东省泰山学者基金（编号tsqn202312184）、国家自然科学基金（82474308）和山东省高校青年创新团队（2022KJ229）的资助。