COVID-19对乳腺癌患者新辅助化疗疗效的影响：一项双向队列研究和孟德尔随机化分析

《European Journal of Surgical Oncology》：Impact of COVID-19 on Neoadjuvant Chemotherapy Efficacy in Patients with Breast Cancer: An Ambidirectional Cohort Study and Mendelian Randomization Analysis

SARS-CoV-2感染期间新辅助化疗（NAC）疗效降低，与ABLIM1和GZMM基因的遗传关联相关。采用多中心队列研究及三种匹配方法评估856名乳腺癌患者，发现COVID-19阳性患者ORR降低（OR=0.46），并通过单细胞转录组与孟德尔随机化分析揭示潜在机制。

　　在当前全球范围内，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染已成为影响多种疾病治疗和预后的重要因素。其中，乳腺癌患者作为感染高风险人群，其治疗方案和预后情况受到了广泛关注。乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，其治疗方式包括手术、放疗、化疗以及靶向治疗等。而新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）作为一种在手术前用于缩小肿瘤体积、提高手术切除率的重要治疗手段，其疗效和患者的生存预后密切相关。然而，随着疫情的发展，乳腺癌患者的NAC治疗也受到了影响，例如治疗延迟、中断等，这可能导致治疗效果下降，进而影响患者的长期生存率。

本研究聚焦于乳腺癌患者在新辅助化疗期间感染新冠病毒对其治疗反应的影响，同时探讨新冠病毒与乳腺癌之间可能存在的遗传关联及其共同的致病机制。通过对856名接受新辅助化疗的乳腺癌患者进行回顾性与前瞻性队列研究，结合多种统计分析方法，研究者试图揭示新冠病毒感染对NAC疗效的具体影响，并寻找可能的遗传学依据。研究中采用了多变量逻辑回归分析、倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）、逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）和重叠加权（Overlap Weighting, OW）等方法，以确保研究结果的可靠性和代表性。

研究结果显示，新冠病毒感染的乳腺癌患者在新辅助化疗期间表现出较差的治疗反应。具体而言，感染新冠病毒的患者在客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）方面显著低于未感染患者，并且在激素受体阳性（HR+）和HER2阳性（HER2+）亚型中，达到RCB（Residual Cancer Burden）0-I类的几率也明显降低。这一发现表明，新冠病毒感染可能在一定程度上干扰了乳腺癌患者对新辅助化疗的反应，从而影响其治疗效果和长期生存率。这些结果在三种不同的匹配模型中均得到了一致的支持，进一步增强了研究结论的可信度。

此外，研究还利用单细胞和整体转录组数据，结合全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据库中的遗传变异信息，进行了孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析。通过这种方法，研究者试图从遗传学角度探讨新冠病毒与乳腺癌之间的潜在联系。分析结果显示，新冠病毒与乳腺癌之间存在一定的遗传关联，并且识别出两个可能的因果基因——ABLIM1和GZMM。这两个基因可能在新冠病毒感染与乳腺癌治疗反应之间起着关键作用，从而为未来的治疗策略和干预措施提供了新的研究方向。

新冠病毒感染对乳腺癌患者的影响不仅仅局限于治疗反应，还可能涉及免疫系统的改变。研究表明，新冠病毒可以改变癌症患者体内免疫微环境，影响免疫细胞的功能，例如CD4+和CD8+ T细胞的激活状态。这些细胞在对抗肿瘤和病毒感染中起着重要作用，但在疾病进展过程中可能会表现出耗竭状态，导致其抗肿瘤和抗病毒的能力下降。这种免疫系统的改变可能进一步促进肿瘤的进展，增加患者的治疗难度。因此，理解新冠病毒感染如何影响乳腺癌患者的免疫反应，对于优化治疗方案和改善预后具有重要意义。

研究还指出，乳腺癌患者在疫情期间面临更多的挑战。一方面，新冠病毒的传播增加了患者感染的风险，另一方面，由于疫情对医疗资源的占用，患者的治疗时间被延迟或中断，这可能影响治疗效果。此外，研究者发现，疫情背景下乳腺癌患者的诊断阶段也发生了变化，例如更多患者在初次诊断时已被发现为晚期或淋巴结阳性，这可能与疫情期间医疗检查的减少有关。这些变化提示我们，在未来的公共卫生政策中，应更加关注癌症患者群体，确保他们在疫情下仍能获得及时和有效的治疗。

本研究的另一个重要发现是，新冠病毒感染可能通过改变肿瘤微环境中的基因表达模式，进而影响乳腺癌的进展和治疗反应。通过整合单细胞和整体转录组数据，研究者能够更全面地分析不同细胞类型在感染和未感染患者中的表达差异，从而揭示潜在的生物学机制。例如，某些基因可能在感染期间被上调或下调，进而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡或转移能力。这些基因的变化可能与乳腺癌的分子亚型有关，因此在不同的患者群体中，其影响可能有所不同。

此外，研究还强调了基因组学在理解疾病机制中的作用。通过GWAS数据库中的遗传变异信息，研究者能够探索新冠病毒与乳腺癌之间的遗传关联。这种方法不仅可以帮助识别可能的因果基因，还可以为未来的个性化治疗提供理论依据。例如，如果某些基因被证实与新冠病毒感染和乳腺癌治疗反应有关，那么针对这些基因的干预措施可能有助于提高治疗效果，减少感染对患者预后的影响。

在临床实践中，新辅助化疗的疗效评估通常依赖于影像学检查和病理学分析。影像学检查用于评估肿瘤的大小变化，而病理学分析则用于判断肿瘤细胞的减少情况和残留癌负荷（RCB）等级。然而，新冠病毒感染可能会干扰这些评估方法的准确性，从而影响医生对治疗效果的判断。因此，在疫情期间，如何更准确地评估新辅助化疗的疗效，成为了临床医生面临的重要问题。研究者建议，在未来的临床实践中，应结合多种评估方法，以提高对治疗反应的判断能力，并为患者制定更加个性化的治疗方案。

研究的局限性也需要被提及。首先，由于本研究的数据来源于电子病历和临床随访信息，可能存在一定的数据缺失或偏差。其次，研究中使用的匹配方法虽然能够减少混杂因素的影响，但并不能完全消除所有潜在的偏倚。此外，研究的样本量虽然较大，但不同亚型乳腺癌患者的分布情况可能影响研究结果的普遍适用性。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并结合更多的临床数据，以验证本研究的发现。

总的来说，本研究为理解新冠病毒感染对乳腺癌患者新辅助化疗疗效的影响提供了重要的科学依据。通过多方面的分析，研究者揭示了新冠病毒感染可能对乳腺癌治疗反应产生负面影响，并提出了两个可能的因果基因——ABLIM1和GZMM。这些发现不仅有助于改善乳腺癌患者的治疗策略，也为未来的研究提供了新的方向。同时，研究还强调了在疫情期间保障癌症患者治疗连续性的必要性，以及如何通过优化治疗方案来应对疫情带来的挑战。

在全球范围内，乳腺癌仍然是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高。因此，任何影响乳腺癌治疗效果的因素都值得深入研究。新冠病毒感染作为一种新兴的公共卫生问题，其对乳腺癌患者的影响仍需更多的临床数据和生物学研究来支持。未来的研究可以进一步探讨新冠病毒感染对不同乳腺癌亚型的具体影响，以及如何通过干预措施来改善患者的治疗反应。此外，研究者还可以结合更多的基因组数据和临床信息，以更全面地揭示新冠病毒与乳腺癌之间的遗传关联和致病机制。

在实际应用中，研究结果可能对临床决策产生重要影响。例如，对于接受新辅助化疗的乳腺癌患者，如果他们感染了新冠病毒，医生可能需要调整治疗方案，以最大限度地减少感染对治疗效果的干扰。同时，针对可能的因果基因，如ABLIM1和GZMM，未来可以开发新的生物标志物或靶向药物，以提高治疗的针对性和有效性。这些措施不仅有助于改善患者的治疗效果，还可能减少因治疗延迟或中断而导致的不良预后。

最后，研究还提到，由于新冠病毒感染可能与乳腺癌的进展和治疗反应存在长期的相互作用，因此在未来的疫情应对中，需要更加关注癌症患者群体。这包括确保他们在疫情期间能够获得必要的医疗资源，以及开发针对新冠病毒感染的预防和治疗策略，以降低其对癌症患者的影响。通过这些措施，可以更好地保护乳腺癌患者，提高他们的生存率和生活质量。