LEAP2缺陷对斑马鱼铁代谢稳态无显著影响：铁蛋白调控揭示细菌感染下的铁死亡新机制

《Fish & Shellfish Immunology》：LEAP2 Deficiency Does Not Impair Essential Iron-Dependent Functions in Zebrafish

本文首次通过LEAP2基因敲除斑马鱼模型系统研究该肝源性抗菌肽（AMP）的铁代谢调控功能。研究发现LEAP2缺失虽未显著改变血红蛋白（Hb）、红细胞计数等系统性铁代谢指标，但特异性调控肝脏和肠道铁蛋白（ferritin）表达，并在嗜水气单胞菌（A. hydrophila）感染条件下通过调节铁蛋白代谢加剧铁死亡（ferroptosis）。该研究为阐明LEAP2生物学功能提供了新证据，揭示其不同于经典铁调节激素hepcidin的作用机制。

　　

Highlight

FAC处理ZFL细胞增强Hepcidin和LEAP2表达

经过4小时FAC（柠檬酸铁铵）处理，与对照组相比，ZFL细胞中仅hepcidin表达显著上调，而LEAP2表达未见明显变化。将处理时间延长至8小时后，hepcidin和LEAP2的表达水平均发生显著改变。10小时的表达模式与8小时相似。这些发现表明，外源性铁在转录水平调控hepcidin和LEAP2的表达。

讨论

LEAP2是继hepcidin之后发现的第二种肝脏表达的血源性抗菌肽。作为首个被鉴定的肝源性血源性抗菌肽，hepcidin已被明确证实参与铁稳态调控。鉴于hepcidin和LEAP2在结构、分布和功能上的高度相似性，以及早期关于LEAP2可能具有类似hepcidin铁调节功能的假说，我们的初步研究结果表明，LEAP2缺陷并未显著破坏斑马鱼的系统性铁稳态。然而，LEAP2缺陷确实影响了铁蛋白代谢，并在细菌感染条件下加剧了铁死亡。这些发现为理解LEAP2在铁代谢相关病理过程中的作用提供了新的视角。

结论

总之，本研究利用LEAP2缺陷模型，系统研究了LEAP2缺失和嗜水气单胞菌（A. hydrophila）感染对斑马鱼系统性铁稳态的影响。我们发现，肝脏表达的抗菌肽hepcidin和LEAP2均能被外源性铁处理显著诱导，但LEAP2对铁的敏感性低于hepcidin。LEAP2缺失并未显著改变肝脏或肠道组织的总铁含量。对铁蛋白的分析显示，LEAP2缺陷导致肝脏铁蛋白特异性增加，而肠道铁蛋白特异性减少。在嗜水气单胞菌感染后，肝脏铁蛋白含量显著降低。综合来看，LEAP2缺陷虽不显著破坏系统性铁稳态，但可能通过调节铁蛋白代谢在细菌感染条件下影响铁死亡过程。