靶向室内滞留喷洒预防伊蚊传播疾病的随机对照试验：蚊媒密度下降未转化为疾病风险降低

《The New England Journal of Medicine》：Randomized Trial of Targeted Indoor Spraying to Prevent Aedes-Borne Diseases

本随机对照试验评估了靶向室内滞留喷洒（TIRS）对伊蚊传播疾病（登革热、基孔肯雅热、寨卡）的预防效果。尽管TIRS显著降低了埃及伊蚊（Aedes aegypti）室内密度（降幅达59%），但在儿童队列中未观察到显著疾病风险降低（效力-12.8%~3.9%）。值得注意的是，基于社区监测数据的分析提示TIRS可能具有群体保护效应（效力24.0%），凸显了蚊媒控制工具从昆虫学指标到流行病学效果的转化挑战。

　　

背景

伊蚊传播疾病（包括基孔肯雅热、登革热和寨卡）的公共卫生影响日益加剧。登革热发病率已达到前所未有的水平，2024年美洲疑似病例超过1000万例。尽管2016年后寨卡病毒负担急剧下降，但其在美洲持续存在的证据不断增加。基孔肯雅热的负担也在加重，美洲多次暴发疫情。虽然世界卫生组织（WHO）推荐登革热和基孔肯雅热疫苗，但这些疫苗尚未纳入国家免疫规划。针对主要媒介埃及伊蚊的经典控制方法（如幼虫控制、源头减少和空间喷洒）未能成功减轻疾病负担。因此，需要新的控制工具和策略。

靶向室内滞留喷洒（Targeted Indoor Residual Spraying, TIRS）是经典室内滞留喷洒的改进，其将杀虫剂喷洒集中于埃及伊蚊在室内的常见栖息表面（如墙壁下部1.5米以下及家具下方和周围）。在澳大利亚，疫情期间在房屋中部署TIRS使感染风险比未喷洒房屋降低近86%。数学模型预测，TIRS在伊蚊传播疾病季节开始前（蚊媒种群增长前）实施效果最高。这些预测已在昆虫学上得到证实，但需要严格的流行病学效果证据为政策提供信息。

方法

试验设计与监督：研究在墨西哥梅里达的伊蚊传播疾病热点区域开展了一项两组、平行、非盲、整群随机对照试验。试验包括50个集群（每个集群为5×5个城市街区），25个集群接受年度家庭TIRS（干预）加上尤卡坦卫生部常规病媒控制，25个对照集群仅接受常规病媒控制。卫生部病媒控制行动主要针对伊蚊传播疾病疫情反应性开展，包括卡车超低容量喷洒、幼虫源管理、经典室内空间喷洒和室外杀虫剂喷洒。试验不干扰这些行动的部署。

为尽量减少附近未处理区域的蚊媒污染，主要分析采用“煎蛋”设计，即整个集群接受处理，但主要结局测量集中于居住在集群中心（中心3×3城市街区）的儿童。

试验队列与随机化：使用协变量约束随机化确定两组各25个集群。研究团队走访集群家庭获取知情同意。对2至15岁儿童，获取父母或监护人知情同意（以及11至15岁参与者同意）以通过每周接触和年度流动性调查参与前瞻性监测。通过抛硬币确定集群分配至干预组或对照组。

靶向室内残留喷洒干预：TIRS于每年5月至7月初（2021、2022和2023年）实施，旨在每个干预集群中处理超过60%的住宅场所。选择有机磷杀虫剂甲基嘧啶磷（Actellic 300CS，先正达），因初步研究显示埃及伊蚊对其高度敏感，且估计残留效果长达7个月。干预应用遵循WHO和泛美卫生组织最佳实践。征集并记录与干预相关的任何不良健康事件。

试验终点：主要终点是队列儿童中实验室确诊的有症状伊蚊传播疾病。通过每周接触（轮换家访、电话呼叫和基于短信的检查）和免费热线检测症状。临床团队对符合任何伊蚊传播疾病标准的症状启动检测方案。为描述接触伊蚊传播疾病的潜在地点，进行了回顾性流动性调查。

为测量群体效应（次要终点），使用国家监测数据库中地理定位于试验集群内的实验室确诊伊蚊传播疾病病例（无论感染者年龄）。为测量昆虫学效应（次要终点），团队每年7月至12月每月使用Prokopack吸蚊器在每组750所房屋的子样本中收集蚊子，并测量成年埃及伊蚊的昆虫学指标（包括密度，即每户雌雄蚊平均数量）。

统计分析：假设伊蚊传播疾病发病率为4%，群内相关系数为0.035，失访率20%，计算需要每个集群纳入92名适龄儿童（总共50个集群4600名儿童），以在0.05显著性水平（双侧）下检测干预组比对照组疾病风险降低70%的80%功效。主要效力分析是对居住在3×3城市街区集群中心且按协议接受干预的家庭中儿童首次发生伊蚊传播疾病的时间-事件分析，分析限于每年7月1日至12月31日的主动监测期（主要分析）。次要分析根据意向治疗原则测量整个集群的效力。每次分析中，效力估计为1减去风险比，来自未调整Cox模型，并计算约束随机化空间上的置换置信区间。报告每季后的Kaplan-Meier累积发病率估计（具有稳健方差）。预设次要分析在Cox模型中调整参与者年龄和家庭是否有防护纱窗的基线协变量。

群体效应估计为1减去干预与对照的发病率比，使用泊松回归分析，以地理定位于每个集群的监测病例累计数作为集群水平数据。昆虫学效力量化為1减去干预与对照的发病率比，使用负二项模型，结局为成年埃及伊蚊密度，并包含试验集群的随机效应。

结果

试验队列： enrollment于2020年10月1日开始，纳入4792名儿童。新冠疫情期间限制加强，导致人员迁出试验区常见，造成早期流失，通过在主动监测开始前进一步 enrollment 缓解。2021年7月1年第1年监测开始时，集群中心队列包括2124名儿童（干预组1087名，对照组1037名），整个集群队列包括4461名儿童（干预组2239名，对照组2222名）。试验进行了三个伊蚊传播疾病季节，至2023年12月31日。试验期间，整个队列中908名儿童（20%）数据被删失，主要原因是迁出试验区。

干预应用：试验期间共进行27,833次TIRS应用，覆盖干预组中 enrolled 儿童居住房屋的90%至96%，并在2021-2023年期间覆盖干预集群中超过60%的所有场所。喷洒平均耗时4.9分钟，每户平均消耗杀虫剂0.47升。甲基嘧啶磷敏感性监测显示整个试验期间无杀虫剂抗性证据。

两名居民报告的不良事件被项目医生认为可能与干预相关，包括腹痛或腹部绞痛、恶心、流泪、流涕、腹泻和呕吐。参与者被转诊至最近医院，症状一天内缓解无后遗症。

伊蚊传播疾病季节期间，干预组家庭埃及伊蚊平均密度维持在较低水平，与伊蚊传播疾病低发期水平相似，而对照组在基线后一个月观察到快速峰值。从每组750所选房屋的月度样本中，干预组收集到8275只成年埃及伊蚊，对照组收集到18761只。总体而言，干预组埃及伊蚊密度比对照组低59%（95% CI, 51至65），差异在7月至10月伊蚊高峰月份最大。根据WHO锥形生物测定法，雌性埃及伊蚊平均死亡率表明干预后6个月内杀虫活性高。

试验期间，卫生部卡车超低容量喷洒马拉硫磷在2021年每个集群平均3.5次（干预组3.1次，对照组3.8次）。随后几年应对登革热大规模暴发，喷洒次数增加至2022年每个集群12.6次（干预组12.0次，对照组13.2次）和2023年每个集群18.9次（干预组18.8次，对照组18.9次）。

临床结局：2021年7月1日至2023年12月31日间，临床团队收到1902份症状报告，其中825份（43%）符合伊蚊传播病毒检测标准。队列中确诊422例伊蚊传播疾病（干预组213例，对照组209例），403名参与者（干预组187名，对照组216名）伊蚊传播病毒检测阴性。422例确诊患者中，297例DENV阳性（血清型DENV2或DENV3），94例ZIKV阳性，1例CHIKV阳性，20例DENV和ZIKV双重阳性，10例DENV和CHIKV双重阳性。59%参与者通过急性和恢复期IgM检测确诊，41%通过定量聚合酶链反应确诊。

2021年， amid 新冠限制加强，传播极微，确诊23例伊蚊传播疾病。2022年传播更典型，确诊89例。2023年发生DENV3感染大暴发，确诊310例。伊蚊传播疾病患者中位年龄10.0岁，49%为男性。未观察到基于WHO定义的严重伊蚊传播疾病病例。

流行病学效力：针对集群中心首次确诊伊蚊传播疾病的主要时间-事件效力分析（符合方案分析）中，干预组确诊91例，对照组89例。干预组累积发病率11.5%（95% CI, 8.4至14.5），对照组10.1%（95% CI, 7.8至12.3）。干预估计效力为-12.8%（95% CI, -60.7至23.0）。意向治疗集群中心分析中，效力估计为-8.3%（95% CI, -57.9至26.8）。

整个集群首次确诊伊蚊传播疾病的次要时间-事件效力分析（意向治疗分析）中，干预组确诊198例，对照组199例。干预组估计累积发病率10.1%（95% CI, 8.4至11.8），对照组10.5%（95% CI, 8.6至12.3）。干预估计效力为3.9%（95% CI, -28.1至26.7）。预设调整参与者年龄和家庭是否有纱窗对分析无影响（估计效力4.0%；95% CI, -24.5至26.0）。模式按年变化，前两个疾病季节结束时干预估计效力为24.7%（95% CI, -10.2至48.5），但第三季登革热暴发期间模式反转。

人类流动性三个疾病季节间变化显著。干预和对照集群及确诊与未确诊有症状参与者居家时间百分比相似。流动性调整后估计效力与未调整分析相似。

群体效应：2021年7月1日至2023年12月31日间，国家监测系统捕获梅里达4882例确诊登革热病例（2021年1例，2022年268例，2023年4613例）；未观察到基孔肯雅热或寨卡病例。登革热患者中位年龄20岁（范围<1至92岁）。分析限于主动监测期间地理定位于试验集群内的登革热病例：2021年干预组和对照组均无病例；2022年分别有6例和19例；2023年分别有144例和183例。这些年份汇总，估计群体效应为24.0%（95% CI, 6.0至38.6）。

讨论

在伊蚊传播病毒传播季节前年度家庭TIRS处理导致家庭埃及伊蚊密度低于对照方法，但未显著降低儿童伊蚊传播疾病风险。尽管基于队列监测数据的分析结果不显著，预设的随机试验区域国家监测数据分析（覆盖比试验队列更广年龄范围）显示干预组登革热发病率低于对照组。

该结果凸显了需要更好理解昆虫学效力如何转化为流行病学效应——特别是哪些结局和阈值可靠指示病毒传播风险降低。观察到干预组家庭蚊子密度和蚊龄显著低于对照组。然而，该试验未复制澳大利亚观察性分析中的高估计有效性。该背景下，TIRS通过接触者追踪对登革热暴发反应性部署至家庭。本试验大多数病例在2023年DENV3感染大暴发期间观察到。可能需要家庭、社区或区域层面更大幅度的蚊子密度降低。人类流动性分析进一步显示2023年户外时间多于2021年和2022年。集群外接触伊蚊传播疾病可能是该队列效力低于澳大利亚研究的关键因素，尽管调整流动性未改变效力估计。

国家监测数据中观察到保护性群体效应。该信号令人鼓舞，但该结果与主要试验终点差异的原因仍不清楚。国家监测数据捕获老年人群，其比年轻人更可能发生第二次或第三次DENV感染（比初次感染更可能出现症状）。不同年龄流动性模式可能不同，但该试验未生成数据检验该假设，仅追踪了儿童流动性。干预高覆盖率（>60%所有场所）可能导致集群水平伊蚊传播疾病传播减少超出 enrolled 儿童少数房屋测量值。

试验量化了三个流行病学特征明显季节的效力。2021年伊蚊传播病毒传播低，与新冠封锁和低人类流动性 coinciding。2022年传播为非暴发年份典型，2023年因DENV3感染大暴发非常高，基线数据显示队列对该病毒免疫力低。干预在前两个疾病季节效果最高。效果在2023年暴发期间最低，期间梅里达卫生部在全市部署史上最大病媒控制行动之一，包括干预和对照集群。

WHO优先考虑来自具有昆虫学和流行病学结局的随机对照试验证据为政策建议提供信息。然而，开展此类试验具有挑战性，即使没有前所未有的大流行使试验操作复杂化。该试验纳入了针对伊蚊传播病毒传播的创新设计元素。由于集群中心分析和整个集群分析的效力估计相似，“煎蛋”结构在本文设置中似乎影响很小。未来对家庭水平昆虫学指标和蚊子中伊蚊传播病毒感染的二次分析可能提供昆虫学和流行病学估计之间潜在关系的见解。使用数学模型的试验模拟可能揭示为何观察到该结果以及更广泛使用该干预措施可预期何种有效性。

尽管干预组昆虫学指标低于对照组，伊蚊传播疾病累积发病率在干预组未显著降低。随着更多预防伊蚊传播病毒感染的工具（如沃尔巴克氏体、空间驱避剂和疫苗）可用，其可扩展性及组合中潜在协同相互作用的研究可能提供机会实现WHO到2030年将登革热病死率降至零的宏伟目标。