一项关于PXS-5505（一种新型泛赖氨酰氧化酶抑制剂）的I/IIa期试验，针对晚期骨髓纤维化患者

《Haematologica》：A phase I/IIa trial of PXS-5505, a novel pan-lysyl oxidase inhibitor, in advanced myelofibrosis

骨髓纤维化（MF）患者中，新型pan-LOX抑制剂PXS-5505在200 mg BID剂量下显示良好安全性和耐受性，持续24周治疗可使患者血小板计数稳定或升高，骨髓胶原纤维化程度改善，并降低LOX/LOXL2活性达90%。该研究为MF的抗纤维化治疗提供了新方向。

　　### 研究背景与意义

近年来，随着对骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）病理机制的深入理解，科学家们发现这种疾病的核心问题在于骨髓微环境的异常改变。MF是一种慢性髓系增殖性疾病，其特征是正常的造血组织被纤维化瘢痕组织取代，这种变化导致无效造血、脾脏肿大以及可能的白血病转化。尽管目前已有多种Janus激酶（JAK）抑制剂获批用于MF治疗，这些药物虽然在缓解症状和减小脾脏体积方面表现出一定的疗效，但它们无法逆转骨髓纤维化，甚至可能加重贫血和血小板减少等并发症。因此，开发一种能够有效改善骨髓微环境并恢复造血功能的抗纤维化疗法，成为临床研究的重要方向。

在这一背景下，研究者关注到一个关键的生物标志物——赖氨酰氧化酶（Lysyl Oxidases, LOX）。LOX及其类似物（LOXL1-4）是一组五种分泌型酶，它们在胶原蛋白和弹性蛋白的成熟过程中起着至关重要的作用，尤其是在细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的形成中。MF患者的骨髓中LOX表达水平显著升高，表明这种酶可能在疾病的发展中扮演重要角色。基于这一发现，研究团队开发了一种新型的广谱LOX抑制剂——PXS-5505，旨在通过阻断胶原蛋白和弹性蛋白的交联，恢复骨髓中ECM的动态平衡，从而改善骨髓功能并减缓疾病进展。

### PXS-5505的药理机制与研究目标

PXS-5505作为一种小分子抑制剂，能够特异性地结合到LOX的酶活性位点，从而阻止其催化作用。这种机制不仅能够减少胶原蛋白的过度交联，还能通过抑制PDGFR（血小板衍生生长因子受体）的激活，间接影响骨髓纤维化的进程。PDGFR在骨髓纤维化和造血细胞发育中起着关键的调控作用，其异常激活可能导致纤维组织的持续积累。因此，PXS-5505的双重作用机制——抑制LOX活性和调节PDGFR信号通路——为MF患者提供了一种新的治疗策略。

本研究旨在评估PXS-5505在MF患者中的安全性和耐受性，并通过药代动力学和药效动力学分析，确定其最合适的剂量。研究分为两个主要阶段：剂量递增阶段（Dose Escalation Phase, DEP）和队列扩展阶段（Cohort Expansion Phase, CEP）。DEP的主要目的是评估不同剂量水平下的安全性，确定能够达到最佳靶点结合的剂量；而CEP则用于进一步验证该剂量在更大患者群体中的有效性，并观察其对骨髓纤维化和症状的改善作用。此外，研究还探讨了PXS-5505在联合使用JAK抑制剂或其他新型疗法中的潜在应用价值。

### 研究设计与实施

本研究是一项多中心、I/IIa期临床试验，招募了来自美国、澳大利亚、韩国和台湾的患者。DEP采用了3+3的剂量递增设计，从100 mg BID（每日两次）开始，逐步增加至150 mg BID和200 mg BID。每个剂量水平下均招募了三名患者，其中一名患者参加了所有三个剂量水平的试验。在DEP期间，研究人员对患者的药代动力学参数进行了评估，包括血浆中药物浓度的变化以及LOX和LOXL2活性的抑制情况。研究发现，200 mg BID剂量在达到最大浓度的同时，能够实现超过90%的LOX和LOXL2活性抑制，且安全性良好，因此被选为CEP的推荐剂量。

在CEP阶段，共招募了24名患者，其中包括两名来自DEP的患者。所有患者均符合以下标准：年龄≥18岁，患有原发性MF或继发于真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）的MF，且骨髓纤维化程度至少为2级。此外，患者必须不符合干细胞移植的条件，或属于DIPSS（动态国际预后评分系统）中的中等风险或高风险类别，并且在MF症状评估表（MFSAF v4.0）中至少有两个项目评分≥1，表明存在明显的症状负担。在研究开始前，患者需停止使用JAK抑制剂至少两周，以确保药物的充分吸收和评估其单独治疗的效果。

研究过程中，对患者的治疗效果进行了多方面的评估，包括症状评分、骨髓活检和脾脏体积测量。此外，还通过磁共振成像（MRI）对股骨进行了评估，以观察药物是否会对骨骼结构产生影响。考虑到LOX抑制剂可能对组织修复过程产生影响，研究人员特别关注了患者是否出现异常的伤口愈合现象，并在治疗期间对相关情况进行了密切监测。

### 安全性与耐受性分析

在DEP阶段，研究共招募了5名女性患者，其中3名接受了100 mg BID、150 mg BID和200 mg BID三个剂量水平的治疗。所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicities, DLTs），且大多数不良事件（Adverse Events, AEs）均为轻度或中度。值得注意的是，一名77岁的女性患者在100 mg BID剂量组中因疾病进展为急性髓系白血病（AML）而提前终止治疗，但研究人员认为该事件与治疗无关。此外，一名75岁的男性患者在治疗期间发生了严重的发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia），最终因多器官衰竭而死亡，但该事件也被判定为与药物无关。

在CEP阶段，共记录了89例治疗相关不良事件，其中92%的事件被研究人员认为与药物无关。虽然有部分患者出现了轻度的血细胞减少，但大多数患者在治疗期间维持了相对稳定的血细胞计数。此外，研究还发现，PXS-5505在治疗期间并未导致明显的异常伤口愈合现象，这表明其在临床应用中具有较好的安全性。研究团队特别强调，药物的耐受性与其较低的药物相互作用风险密切相关，这使得PXS-5505在与其他药物（如JAK抑制剂）联合使用时具有较大的应用潜力。

### 药代动力学与药效动力学表现

在DEP阶段，研究人员评估了PXS-5505在不同剂量水平下的药代动力学特征。结果显示，药物在口服后迅速达到峰值浓度，且在200 mg BID剂量下，血浆浓度在第28天达到稳态。这一剂量水平下的LOX和LOXL2活性抑制程度显著高于较低剂量组，且患者间的个体差异较小，表明该剂量能够实现较为一致的靶点结合效果。

在CEP阶段，研究人员进一步评估了PXS-5505在长期治疗中的药代动力学表现。结果显示，药物在治疗期间能够维持较高的血浆浓度，并且在24周治疗后仍能有效抑制LOX和LOXL2的活性。这表明PXS-5505具有良好的药物维持能力，能够在较长时间内持续发挥抗纤维化作用。此外，研究还发现，药物的血浆浓度在不同时间点均保持稳定，且未观察到明显的药物代谢异常，进一步支持了其在临床中的应用前景。

### 临床疗效与疾病进展评估

尽管本研究的主要目标是评估PXS-5505的安全性和剂量选择，但在CEP阶段，研究人员观察到了一些初步的临床疗效迹象。其中，62%的患者在治疗期间至少有一次症状评分减少了20%以上，而有15%的患者在24周时症状评分减少了50%以上。这些结果表明，PXS-5505可能在改善MF患者的生活质量方面具有一定的潜力。

此外，研究人员对患者的骨髓纤维化程度进行了评估。在CEP阶段，共有12名患者完成了基线、第12周和第24周的骨髓活检，其中42%的患者在24周时骨髓胶原纤维化程度有所改善，25%的患者出现纤维化加重，其余患者的纤维化程度保持不变。这一结果提示，PXS-5505可能在一定程度上减缓了骨髓纤维化的进程，但其对纤维化的改善程度仍有待进一步研究。

在血细胞计数方面，研究发现，PXS-5505在治疗期间能够维持稳定的血红蛋白水平和血小板计数。尽管部分患者在治疗初期出现了血细胞减少的情况，但大多数患者在治疗过程中血细胞计数逐渐恢复。值得注意的是，有三名在基线时血小板计数低于正常水平的患者在治疗结束后血小板计数有所改善，这一现象可能与药物对LOX的抑制作用有关，因为LOX的活性过高可能导致血小板生成受到抑制。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究在评估PXS-5505的安全性和初步疗效方面取得了积极进展，但研究仍存在一定的局限性。首先，本研究为开放标签设计，这意味着研究结果可能受到安慰剂效应或观察者偏倚的影响。其次，治疗周期相对较短（仅24周），这使得研究人员难以全面评估药物对骨髓纤维化的长期影响。此外，DEP阶段的患者数量较少（仅5人），且均为女性，这可能影响研究结果的代表性。相比之下，CEP阶段的患者群体更加多样化，包括男性和女性患者，这有助于提高研究结果的普适性。

为了进一步验证PXS-5505的抗纤维化效果，研究团队计划在后续阶段中评估该药物在长期治疗中的表现。此外，研究还将探讨PXS-5505与其他抗纤维化药物或JAK抑制剂联合使用的疗效，以期找到更有效的治疗方案。考虑到MF患者通常面临较差的预后，尤其是停用JAK抑制剂后，PXS-5505的开发和应用具有重要的临床意义。

### 临床应用的前景与挑战

PXS-5505作为一种新型的广谱LOX抑制剂，其作用机制与现有的JAK抑制剂有所不同。JAK抑制剂主要通过阻断细胞因子信号传导，缓解MF患者的症状，而PXS-5505则通过抑制LOX活性，直接针对骨髓纤维化的病理基础。这一机制的优势在于，它不仅能够改善症状，还可能在一定程度上逆转骨髓纤维化的进程，从而为MF患者提供更持久的治疗效果。

然而，PXS-5505的临床应用仍面临一定的挑战。首先，药物的长期安全性仍需进一步验证，尤其是在不同人群中的表现。其次，虽然本研究显示PXS-5505在治疗期间未导致严重的不良反应，但其对血细胞生成的影响仍需进一步观察。此外，药物对骨髓纤维化的改善效果是否能够持续，以及是否能够与其他疗法协同作用，仍是未来研究的重点。

总的来说，PXS-5505为MF患者提供了一种新的治疗选择，其作用机制和临床表现表明，它可能在改善骨髓微环境、恢复造血功能和减缓疾病进展方面具有独特的优势。随着研究的深入，PXS-5505有望成为MF治疗领域的重要突破，为患者带来更有效的治疗方案。