综述：治疗相关诱变过程在急性淋巴细胞白血病中的作用

本综述深入探讨了核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）的两种亚型（RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11）在临床治疗策略、预后及分子特征方面的差异，强调个体化治疗的重要性。

　　

引言

核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）是急性髓系白血病的一种常见亚型，约占新发成人AML病例的15%。该疾病以RUNX1::RUNX1T1或CBFB::MYH11融合基因的形成为特征，分别对应t(8;21)或inv(16)染色体重排。这两种染色体重排破坏了编码CBF复合体的亚基，从而损害正常造血功能并导致成熟阻滞。尽管在当前AML分类系统中被列为不同实体，但由于其重叠的致病机制和相似的预后特征，RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11阳性AML在临床研究中常被归为一类并共同研究。

方法

本研究回顾性分析了2011年1月至2024年1月期间在本中心连续收治的3,144例新诊断AML患者。入选标准包括：年龄不超过60岁、诊断为CBF-AML、接受强化诱导治疗。所有患者均接受强化诱导治疗，方案包括标准剂量（SD）或中剂量（ID）阿糖胞苷联合蒽环类药物，酌情加用高三尖杉酯碱（HHT）。缓解后接受三至四个疗程高或中剂量阿糖胞苷巩固治疗。采用下一代测序（NGS）技术对267个与血液肿瘤密切相关的基因进行靶向测序，灵敏度为1%。通过实时定量聚合酶链反应（qPCR）检测RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11融合转录本，以监测可测量残留病（MRD）水平。

临床特征

共纳入536例新诊断CBF-AML患者，其中男性303例（56.5%），女性233例（43.5%），中位年龄35岁。根据世界卫生组织（WHO）2022分类标准，370例（69.0%）为RUNX1::RUNX1T1 AML，166例（31.0%）为CBFB::MYH11 AML。RUNX1::RUNX1T1患者发病年龄更早，白细胞计数（WBC）更低。所有患者均接受强化化疗，其中RUNX1::RUNX1T1组中50.0%接受SD阿糖胞苷诱导，50.0%接受ID诱导；CBFB::MYH11组中59.6%接受SD诱导，40.4%接受ID诱导。

基因突变谱和细胞遗传学异常

基因突变谱显示，两种AML亚型均常见激酶相关基因突变，如KIT、RAS和FLT3。相比之下，RUNX1::RUNX1T1患者更易携带表观调控基因（如ASXL1、ASXL2、TET2和ZBTB7A）突变。单变量分析显示，在RUNX1::RUNX1T1患者中，KIT和TET2突变与总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）负相关，而NRAS突变通常提示更好的OS和RFS。这些遗传畸变对CBFB::MYH11患者的生存影响无统计学意义。

细胞遗传学分析显示，性染色体缺失（52.9%）是RUNX1::RUNX1T1患者中最常见的异常，其次是9号染色体缺失（5.8%）。CBFB::MYH11患者中主要细胞遗传学异常为22三体（23.3%）和8三体（8.8%）。生存分析表明，这些常见染色体异常对生存结果无显著影响。

治疗反应和结局

536例患者中，513例（95.7%）在两疗程诱导后达到完全缓解（CR）。RUNX1::RUNX1T1组中63.0%患者实现＞3-log MRD降低，CBFB::MYH11组中为28.1%。中位随访50个月，RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11患者的5年OS分别为70.0%和86.1%，5年RFS分别为63.7%和71.1%。多变量分析表明，对于RUNX1::RUNX1T1患者，年龄、诱导方案及KIT、TET2和NRAS突变是OS的独立预后因素，而CBFB::MYH11患者则无此现象。

诱导方案的影响

对于RUNX1::RUNX1T1患者，ID方案相比SD方案显著改善生存，5年OS和RFS分别为77.7% vs. 60.3%和71.4% vs. 54.1%。相反，对于CBFB::MYH11患者，两种诱导方案的生存率无显著差异。MRD水平分析显示，RUNX1::RUNX1T1患者中＜3-log MRD降低者结局显著差于＞3-log降低者，而CBFB::MYH11患者中MRD水平对生存影响不大。

首次完全缓解期造血干细胞移植的作用

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）改善了CBFB::MYH11患者的RFS而非OS。对于RUNX1::RUNX1T1患者，HSCT的益处受诱导方案影响：接受SD诱导且MRD＜3-log降低者从HSCT中获益，OS和RFS显著提高；而接受ID诱导者，HSCT未带来额外生存益处。

讨论

本研究证实，ID阿糖胞苷诱导可显著改善RUNX1::RUNX1T1患者结局，但对CBFB::MYH11患者效果有限。HSCT可提高CBFB::MYH11患者的RFS，而对RUNX1::RUNX1T1患者的益处取决于诱导方案和MRD水平。两种亚型在突变谱、细胞遗传学及MRD动力学上存在差异，强调了根据遗传背景制定个体化治疗策略的必要性。未来风险分层应整合MRD水平与遗传亚型，以优化治疗决策。

研究局限性包括回顾性单中心设计、年龄≤60岁人群的限制以及GO不可用导致的比较缺失。更大样本量和更广泛人群的研究将有助于验证这些发现。