RUNX1::RUNX1T1与CBFB::MYH11急性髓系白血病的临床特征及治疗策略差异性研究

本研究针对核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）中RUNX1::RUNX1T1与CBFB::MYH11亚型是否应作为独立疾病实体进行治疗这一关键问题，通过回顾性分析536例≤60岁患者数据，首次揭示中等剂量阿糖胞苷诱导方案可显著改善RUNX1::RUNX1T1患者生存（5年OS：77.7% vs 60.3%，P<0.001），而对CBFB::MYH11患者无显著获益。研究同时证实异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的获益程度受融合基因类型、诱导方案及微小残留病（MRD）水平三重影响，为CBF-AML的精准分层治疗提供了高级别循证依据。

　　

在血液肿瘤领域，核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）一直被视为预后较好的亚型，其主要由RUNX1::RUNX1T1（对应t(8;21)易位）和CBFB::MYH11（对应inv(16)倒位）两种融合基因驱动。尽管世界卫生组织（WHO）分类系统将其列为独立病种，临床实践和研究中却常将二者合并处理——因为它们共享相似的发病机制，且都被欧洲白血病网（ELN）指南划为低危组。然而越来越多的证据表明，这两种AML亚型在生物学行为和临床结局上存在显著差异：CBFB::MYH11患者通常显示更低的复发风险和更长的生存期，而RUNX1::RUNX1T1患者则更容易出现治疗抵抗和疾病复发。这种差异背后的关键问题浮出水面：它们是否应该被真正视为两种不同的疾病实体？是否需要对它们采取差异化的治疗策略？为了回答这一关乎临床实践的重要问题，中国医学科学院血液病医院的研究团队开展了这项大规模回顾性研究，成果发表于血液学顶级期刊《Haematologica》。

研究团队首先建立了严格的入组标准，从2011年至2024年期间就诊的3,144例新发AML患者中筛选出536例年龄≤60岁、经典型CBF-AML且接受强化诱导治疗的患者作为研究对象。这是一个经过精心设计的扩展队列，延续了团队先前的研究基础。所有患者均接受含阿糖胞苷的强化诱导方案，具体分为标准剂量（SD，100 mg/m²/天，第1-7天）或中等剂量（ID，100 mg/m²/天第1-4天+1 g/m²/12小时第5-7天）联合蒽环类药物±高三尖杉酯碱（HHT）。缓解后接受3-4个周期的大剂量阿糖胞苷巩固治疗。研究特别关注了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在首次完全缓解期（CR1）的应用指征——主要推荐给两周期化疗后微小残留病（MRD）水平＜3-log降低的患者。

在技术方法层面，研究团队运用了多项精准检测技术：通过定制267基因panel的二代测序（NGS）分析突变谱；采用实时定量PCR（qPCR）技术动态监测RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11融合转录本水平，以MRD＜3-log降低作为关键阈值；运用统计学方法（包括Landmark分析避免移植时间偏倚）全面评估不同治疗策略对长期生存（OS）、无复发生存（RFS）和累积复发率（CIR）的影响。

临床特征

研究队列包含370例（69.0%）RUNX1::RUNX1T1 AML和166例（31.0%）CBFB::MYH11 AML患者。分析显示RUNX1::RUNX1T1患者发病年龄更早（中位34岁 vs 39.5岁，P<0.001），初诊白细胞计数（WBC）更低（中位8.5 vs 30.3×10⁹/L，P<0.001）。两组完全缓解（CR）率均超过95%，但MRD清除动力学存在显著差异：RUNX1::RUNX1T1组在两周期后＞3-log MRD降低比例更高（63.0% vs 28.1%），而CBFB::MYH11组呈现缓慢但持续的清除模式。

基因突变谱和细胞遗传学异常

基因突变谱分析揭示了两类AML的分子异质性：RUNX1::RUNX1T1患者更易携带表观遗传调控基因（如ASXL1、ASXL2、TET2、ZBTB7A）突变，而CBFB::MYH11患者则以激酶相关基因（KIT、RAS、FLT3）突变为主。生存分析显示，在RUNX1::RUNX1T1患者中，KIT和TET2突变是OS和RFS的独立不良预后因素，而NRAS突变则提示更好的生存结局；这些突变在CBFB::MYH11患者中未显示显著预后价值。细胞遗传学分析发现，RUNX1::RUNX1T1患者最常见性染色体缺失（52.9%），而CBFB::MYH11患者以22号染色体三体（23.3%）和8号染色体三体（8.8%）为主，但这些异常未对生存产生显著影响。

疗效和结局

中位随访50个月，CBFB::MYH11患者展现出显著优于RUNX1::RUNX1T1患者的生存结局：5年OS为86.1% vs 70.0%（P=0.003），5年RFS为71.1% vs 63.7%（P=0.010）。多因素分析证实，年龄、诱导方案及KIT、TET2、NRAS突变是RUNX1::RUNX1T1患者的独立预后因素，而对CBFB::MYH11患者影响不显著。

诱导方案的影响

这是本研究最重要的发现之一：ID阿糖胞苷诱导可显著改善RUNX1::RUNX1T1患者的生存（5年OS：77.7% vs 60.3%，P<0.001；5年RFS：71.4% vs 54.1%，P<0.001），而对CBFB::MYH11患者则无显著获益。MRD分析进一步显示，＜3-log降低对RUNX1::RUNX1T1患者预示不良预后（5年OS：55.3% vs 78.8%，P<0.001），但对CBFB::MYH11患者生存无负面影响，提示相同MRD阈值在不同基因亚型中具有截然不同的预后意义。

首次完全缓解期造血干细胞移植的影响

对于CBFB::MYH11患者，allo-HSCT可改善RFS（5年RFS：91.6% vs 65.8%，P=0.037）但未显著改善OS。而在RUNX1::RUNX1T1患者中，HSCT的获益程度与诱导方案密切相关：接受SD诱导的＜3-log MRD降低患者从移植中显著获益（5年OS：71.9% vs 43.6%，P=0.023）；而接受ID诱导的同类患者，移植未带来额外生存获益。这表明ID方案可能通过深度清除白血病细胞，降低了部分患者对移植的依赖性。

研究结论与讨论部分强调，RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11 AML在临床特征、分子图谱、治疗反应和预后因素方面存在系统性差异，应被视为需要区别对待的疾病实体。特别重要的是，研究首次明确了ID阿糖胞苷诱导在RUNX1::RUNX1T1 AML中的优势地位，同时揭示了MRD指导移植决策时需要结合融合基因类型和前期治疗强度进行个体化考量。这种精准分层治疗策略有望显著改善CBF-AML患者的长期生存，尤其为RUNX1::RUNX1T1这一相对预后较差亚群提供了优化治疗路径。该研究不仅解决了临床实践中的重要争议，也为未来修订治疗指南提供了高级别循证医学证据，标志着CBF-AML治疗向真正精准医疗迈出了关键一步。