预防性和抢先性供者淋巴细胞输注在AML和MDS患者中的应用：现行指南验证与改良结局评估模型的提出

本研究针对急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者异基因造血干细胞移植（alloSCT）后复发预防难题，系统评估了预防性/抢先性供者淋巴细胞输注（pro/preDLI）的临床应用。通过回顾性分析83例患者数据，验证了EBMT指南推荐的DLI时机与CD3+细胞剂量的合理性，并提出以"治疗成功"为核心的改良结局评估模型。结果显示，遵循标准强度DLI方案可显著降低移植物抗宿主病（GvHD）风险（急性GvHD II-IV级发生率29%），同时保持良好生存（2年总生存率87%），而高强度DLI则导致GvHD风险倍增（53%）且生存劣化。该研究为DLI的规范化应用提供了重要循证依据。

　　

对于经历异基因造血干细胞移植（alloSCT）后的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者而言，疾病复发是导致治疗失败的最主要原因。一旦发生血液学复发，患者长期存活的希望变得渺茫。因此，如何在移植后有效预防复发，成为提高患者生存率的关键。供者淋巴细胞输注（DLI）作为一种能够增强移植物抗白血病（GvL）效应的免疫疗法，为这一难题提供了潜在的解决方案。特别是当DLI在患者处于完全血液学缓解状态下，以预防性（proDLI）或抢先性（preDLI）方式施用时，已被证明能够有效降低复发风险。然而，这种疗法的双刃剑特性也十分突出：在攻击白血病细胞的同时，也可能引发移植物抗宿主病（GvHD），导致患者需要接受长期免疫抑制治疗，严重影响生活质量，甚至增加非复发死亡率。

目前，DLI的临床应用面临诸多挑战。由于缺乏大规模前瞻性临床试验的证据支持，相关指南多基于回顾性登记研究制定，而这些研究往往存在数据报告不一致、信息缺失等局限性。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）专家小组虽已就DLI的适应症、时机和细胞剂量提出了共识性建议，但其证据等级有限，亟需在临床实践中进行系统验证。此外，传统评估指标如总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS）难以全面反映DLI治疗的真实结局，因为它们无法捕捉到GvHD等 transient（暂时性）事件对患者生活质量的影响。对于高复发风险的患者而言，他们可能愿意接受一定程度的GvHD或低剂量免疫抑制治疗，只要能够避免血液学复发。因此，开发能够更全面评估治疗获益与风险的新结局参数至关重要。

为解决上述问题，由Giuliano Filippini Velázquez、Jan Frederic Weller等研究人员组成的团队开展了一项深入研究，其成果发表于血液学领域权威期刊《Haematologica》。该研究通过对德国两个移植中心接受pro/preDLI治疗的AML和MDS患者进行详尽的图表审查，旨在验证当前DLI指南的临床适用性，并创新性地提出一个名为"治疗成功"的改良结局评估模型，以期更精准地衡量DLI对患者的净获益。

本研究主要采用了回顾性队列研究设计，对2007年至2021年间在德国奥格斯堡和蒂宾根两个中心接受pro/preDLI治疗的83例成年AML/MDS患者进行了分析。关键方法包括依据EBMT指南对DLI强度进行标准化分类（标准强度、低强度、高强度），构建多状态Markov模型以动态描述DLI后的临床事件演变，并定义了复合终点"治疗成功"（即无白血病生存且无需因GvHD接受标准剂量免疫抑制治疗）。统计分析方法涵盖生存分析、竞争风险模型和多变量Cox回归分析，以识别影响预后的关键因素。

患者特征

研究共纳入83例患者（AML 75例，MDS 8例），中位年龄58.7岁。所有患者在移植时均属高危人群，59%在最后一次移植时存在活动性疾病。供者类型包括同胞全相合、非血缘全相合、非血缘不全相合及单倍体相合。大多数患者（87%）接受了体内T细胞清除以预防GvHD。

供者淋巴细胞输注的特征

36例（43%）患者接受proDLI，27例（33%）因不完全供者嵌合状态（preDLI-IC）接受preDLI，20例（24%）因持续微小残留病（MRD）或分子学复发（preDLI-MRD）接受preDLI。从移植到首次DLI（DLI1）的中位时间为5.9个月。根据当前指南，42%的患者接受了标准强度DLI，30%为低强度，28%为高强度。高强度DLI组的首次CD3⁺细胞剂量显著更高（中位2.4x10⁶ cells/kg），且输注时间更早（中位4.7个月）。

对抢先性供者淋巴细胞输注的反应

在接受preDLI的47例患者中，83%显示出初步反应。然而，preDLI-MRD应答者中有29%后续发生血液学复发，而preDLI-IC应答者中仅为5%，提示针对MRD的抢先干预后复发风险仍较高。

生存与死亡原因

整个队列的2年OS和LFS率分别为80%和67%。按DLI类型分层，proDLI组的2年OS和LFS为81%和70%，preDLI-IC组为88%和74%，preDLI-MRD组为65%和48%。总人群2年累积复发率（RI）为26%，非复发死亡率（NRM）为8%。白血病是主要死亡原因（20例），仅1例患者死于DLI诱导的GvHD。

按供者淋巴细胞输注强度分层的结局

标准强度DLI的2年OS和LFS分别为87%和72%，低强度DLI为92%和88%，而高强度DLI则显著劣化，仅为54%和30%。高强度DLI组的2年RI高达55%，远高于标准强度（22%）和低强度（8%）组。NRM在高强度DLI组也最高（14%）。

供者淋巴细胞输注后的移植物抗宿主病

整个队列的1年急性GvHD（II-IV级）累积发生率为34%，中重度慢性GvHD为27%。高强度DLI显著增加了急性GvHD（II-IV级）风险（53%），而标准强度和低强度DLI的发生率分别为29%和24%。值得注意的是，78%需要标准免疫抑制治疗的患者最终能够停药或转为低剂量维持。

风险因素分析

多变量分析显示，移植前活动性疾病和高强度DLI是预后不良的独立危险因素。高强度DLI与较差的OS（风险比[HR]=6.12）、LFS（HR=5.43）和较高的RI（HR=4.77）显著相关，同时也是急性GvHD（II-IV级）的唯一显著风险因素（HR=2.51）。在排除preDLI-MRD患者的探索性分析中，DLI诱导的GvHD与复发风险降低相关（HR=0.27），提示GvL效应。

多状态模型分析与治疗成功作为结局参数的提议

多状态模型动态展示了DLI后患者在不同临床状态间的转换概率。基于此，研究者提出"治疗成功"这一复合终点，其定义为无白血病生存，且无需因GvHD接受标准剂量免疫抑制治疗（允许不影响生活质量的低剂量治疗）。整个队列的1年和2年治疗成功率分别为61%和71%。标准强度和低强度DLI组的2年治疗成功率分别为76%和84%，而高强度DLI组1年时仅为34%，差异极其显著。多变量分析确认，高强度DLI是治疗成功的负面预测因素（HR=0.41）。

该研究的讨论部分强调了其重要发现和临床意义。首先，研究结果有力验证了当前EBMT关于pro/preDLI的推荐意见。高强度DLI（即过早输注和/或过高细胞剂量）不仅未能改善生存，反而显著增加了严重GvHD的风险和相关的毒性死亡率，即使对于存在MRD或分子学复发等高危因素的患者，也不应贸然采用。相反，遵循指南的标准强度甚至低强度DLI方案，展现了优异且安全的长期结局，2年OS和LFS均表现良好，GvHD可控，且大部分患者可成功停用免疫抑制剂。

其次，研究者创新性地引入并应用了多状态模型和"治疗成功"这一结局参数。这一模型克服了传统终点（如OS、LFS）的局限性，能够捕捉GvHD等暂时性事件及其演变，更真实地反映了患者在避免复发与维持生活质量之间的平衡，为评估移植后维持治疗的净获益提供了更优的工具。分析显示，"治疗成功"的概率随时间推移而增加，这主要得益于GvHD的缓解或免疫抑制治疗的降级。

本研究的局限性包括样本量相对较小、回顾性设计固有的偏倚、主要限于接受体内T细胞清除的患者群体，以及未能系统评估生活质量。然而，其优势在于对患者临床病程的详尽记录、对DLI强度的标准化分类以及新颖的结局评估方法。

综上所述，这项发表于《Haematologica》的研究为pro/preDLI在AML和MDS患者中的规范化应用提供了高级别的循证医学证据。它明确支持应遵循当前国际指南进行DLI管理，避免不必要的强度升级。同时，其提出的多状态模型和"治疗成功"终点为未来该领域的研究设立了新的评估标准，有助于更全面、人性化地衡量免疫疗法对患者的真实价值，最终推动临床实践向更安全、有效的方向发展。