综述：哮喘和过敏中免疫耐受的环境决定因素

本综述系统阐述了暴露组（exposome）概念如何为理解环境因素（污染物、微生物、营养等）通过屏障-微生物群-免疫轴调控免疫耐受的机制提供统一框架。文章强调生命早期暴露对调节性T细胞（Treg）、Th2应答等免疫格局的关键影响，并指出基于微生物群干预、早期过敏原引入等精准预防策略的未来方向。

　　

环境暴露组与过敏风险

全球过敏性疾病患病率的上升与环境和生活方式的变迁密切相关。暴露组作为基因组的环境对应概念，涵盖了从生命伊始到终结所累积的化学、微生物、营养、心理社会及物理暴露的总和。这一框架超越了单一因素的局限，强调多种暴露（如空气污染物、微生物剥夺、饮食变迁、心理压力）的交互与累积效应如何共同塑造或破坏免疫耐受。流行病学证据明确指出，空气污染物（PM_2.5、柴油尾气）可诱导氧化应激、破坏上皮屏障并促进Th2极化；而微生物多样性丧失（“卫生假说”、“农场效应”）则损害了免疫系统的“教育”过程，增加过敏风险。营养因素（如维生素D、omega-3脂肪酸、膳食纤维）通过影响微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）间接调节免疫。此外，心理社会压力与气候相关因素（如花粉季节延长）作为暴露组的新兴维度，通过表观遗传等机制影响过敏结局。

免疫系统发育与生命早期编程窗口

免疫系统的成熟始于胎儿期并持续至儿童早期，存在关键的编程窗口期。孕期暴露，如营养状况（维生素D、地中海饮食）、污染物（多环芳烃PAHs、内分泌干扰物EDCs）及母亲压力，可通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）对子代免疫系统产生长远影响。围产期和出生后的微生物暴露至关重要：阴道分娩使婴儿获得母体阴道和肠道微生物群（如拟杆菌、双歧杆菌），而剖宫产则与皮肤和环境微生物定植相关，后者与过敏和哮喘风险增加有关。母乳喂养提供的免疫活性成分（分泌型IgA、寡糖）以及婴儿期适时引入过敏原（如花生、鸡蛋）被证明能促进口服耐受。富含生物多样性的生活环境（如农场）通过持续抗原刺激支持调节性T细胞（Treg）发育和免疫平衡。

连接环境与耐受或过敏的免疫学机制

免疫耐受的建立依赖于抗原呈递细胞（如耐受性树突状细胞TolDC）、调节性T细胞（Treg）及其产生的抑制性细胞因子（IL-10, TGF-β）。在健康状态下，微生物代谢产物（如SCFAs）通过G蛋白偶联受体和组蛋白去乙酰化酶抑制来扩增Treg并增强上皮屏障完整性。相反，在过敏发生过程中，上皮屏障损伤会释放警报素（TSLP, IL-25, IL-33），激活2型固有淋巴细胞（ILC2）和Th2细胞，导致IL-4、IL-5、IL-13分泌，进而驱动IgE类别转换、嗜酸性粒细胞炎症和肥大细胞活化。Toll样受体（TLRs）等模式识别受体（PRRs）的激活状态也至关重要：低剂量LPS可能促进Th2偏斜，而高剂量LPS则支持Treg诱导和耐受。非生物免疫调节剂，如内分泌干扰物（EDCs）和抗生素，可通过破坏微生物群多样性、削弱SCFA产生等途径加剧免疫失调。表观遗传机制（如Foxp3基因启动子甲基化）介导了环境暴露对免疫基因表达的长期编程作用。

屏障-微生物群-免疫轴

皮肤、肠道和呼吸道的上皮屏障是防御环境暴露的第一道防线。上皮细胞不仅构成物理屏障，还通过表达TLRs等模式识别受体主动感知环境信号。屏障完整性依赖于紧密连接等结构蛋白。现代环境暴露（如洗涤剂、微塑料、污染物）可破坏屏障，触发氧化应激和警报素释放，启动Th2型炎症。这一“上皮屏障理论”将至少68种疾病与屏障破坏联系起来。微生物群与上皮屏障之间存在持续对话：共生微生物及其代谢产物（SCFAs、色氨酸代谢产物如吲哚衍生物）通过激活芳烃受体（AHR）等途径支持上皮修复和Treg分化。例如，肠道中的RORγt⁺抗原呈递细胞和3型固有淋巴细胞（ILC3）产生的IL-2对于维持过敏原特异性Treg至关重要。失调（dysbiosis）则导致有益微生物和代谢产物减少，屏障通透性增加（“肠漏”），使微生物产物（如LPS）易位至全身，驱动慢性炎症。肠道、皮肤和肺部之间的免疫对话（如肠-肺轴）表明，局部失调可产生系统性影响。

转化视角与研究挑战

在预防策略上，早期干预已从过敏原回避转向早期引入。学习早期花生过敏（LEAP）研究证明，高风险婴儿早期摄入花生可显著降低过敏风险。在芬兰日托中心进行的生物多样性干预试验显示，用森林植被和土壤丰富儿童环境可增加皮肤伽马变形菌门，并提升TGF-β1、Treg水平和IL-10/IL-17A比值，促进免疫调节。母体干预方面，孕期回避过敏原无益，而母体在哺乳期摄入过敏原并结合婴儿早期引入可能增强预防效果。益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）和益生元（如果寡糖）的联合使用（合生元）在改善屏障功能和减少过敏方面显示出潜力。微生物群疗法（如工程菌、后生元）与过敏原特异性免疫疗法结合是未来的精准方向。然而，暴露组研究仍面临巨大挑战：如何精确测量复杂、动态的暴露混合物，确定因果关系，以及将暴露组数据与系统免疫学整合。利用机器学习分析大型队列数据、开发可穿戴传感器进行实时环境监测，将是实现精准预防的关键。