综述：食品添加剂甜味剂和乳化剂对肠道微生物组的影响：研究趋势与未来方向

本综述系统评估了甜味剂和乳化剂对肠道微生物组影响的研究现状，指出当前文献存在结果不一致、研究方法差异大及数据共享不足等问题。作者强调了标准化实验设计（如使用生理相关剂量、纵向研究）和整合多组学数据（如宏基因组学、代谢组学）的重要性，并提出了10条实用建议以改进未来研究，旨在为评估食品添加剂通过肠道微生物组影响宿主健康的机制提供更可靠的证据。

　　

引言

人类胃肠道定殖着复杂的微生物群落，即肠道微生物群，它们与宿主共同进化并紧密互动。一个平衡的肠道微生物组在维持人类健康方面扮演着关键角色，包括调节免疫稳态、营养与代谢平衡以及预防肠道病原体定殖。相反，肠道微生物组的失衡（即菌群失调）与多种健康紊乱相关，如肥胖、炎症性肠病和代谢综合征。因此，维持一个健康且多样化的肠道微生物群被视为促进整体健康和预防疾病的关键因素。

在众多环境因素中，饮食是塑造个体一生中肠道微生物群的主要因素。随着全球工业化进程，食品系统和人类饮食模式发生显著变化，工业化人口的饮食营养多样性减少，包含了更多超加工食品和即食食品，其中含有大量食品添加剂。甜味剂和乳化剂是现代食品体系中最常用的添加剂之列，其频繁摄入引发了人们对肠道健康影响的担忧。

文献趋势与研究空白

通过对PubMed数据库的系统检索和分析，本综述揭示了研究覆盖度的显著不平衡。在分析的25种甜味剂中，18种有相关研究，但研究数量高度集中，如三氯蔗糖、糖精、甜菊糖苷、阿斯巴甜和安赛蜜-K是研究最多的五种甜味剂。同样，在126种乳化剂中，仅30种有相关研究，且研究数量迅速下降，形成长尾分布，如果胶、瓜尔胶、淀粉、聚山梨酯和羧甲基纤维素是研究最多的乳化剂。

这种研究覆盖度的不均一性可能受到食品行业趋势、消费频率、监管状况、已确立的健康效应以及早期开创性研究的“遗留效应”等因素的影响。值得注意的是，一些在人类饮食中常见且可能扰乱肠道稳态的甜味剂和乳化剂，其相关研究却完全空白，这凸显了重要的知识缺口。

定性Meta分析研究结果

对研究结果的定性Meta分析显示，关于甜味剂和乳化剂对肠道微生物组α多样性影响的文献在大多数情况下报告不一致，同一种添加剂在不同研究中可能引发从显著变化到无变化的各种效应。同样，作者关于这些添加剂对宿主健康影响的陈述也 largely 不一致，同一成分在不同研究中报告了负面、正面或无效应。

少数例外包括乳化剂聚山梨酯和羧甲基纤维素，它们在几乎所有 reviewed 的文献中都一致地与不良健康效应相关。这些发现与众多独立研究结果一致，表明聚山梨酯80和羧甲基纤维素对肠道微生物组有负面影响，并可诱发炎症和代谢疾病。

观察到的研究间不一致性可能归因于多种因素，包括剂量、背景饮食、模型系统、技术以及数据处理策略的差异。此外，许多研究缺乏对宿主健康的直接测量，而是使用肠道微生物组α多样性的变化来间接评估健康结果，这需要谨慎解读。

方法学趋势与数据共享实践

已发表文献中使用了多种方法来研究微生物群落的不同方面。培养依赖性方法由于培养偏差而存在局限性，但仍被广泛使用。DNA测序方法，特别是标记基因扩增子测序，因其低成本和高通量而成为最常用的方法。然而，能够评估微生物群落功能潜力（如宏基因组学、代谢组学、宏转录组学）的更先进方法仍然很少使用。

更重要的是，评估宿主健康影响需要直接测量相关的健康结局指标，例如肠道通透性和炎症标志物、血糖反应变化、体重指数或肥胖程度以及激素分泌等。没有这些组成部分，就无法最终确定食品添加剂干扰的机制性证据和任何潜在的不良健康后果。

此外，当前研究在遵守FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）数据共享原则方面表现不佳。大多数研究（约75%）的微生物组数据集未公开可用，限制了数据的再利用和现有知识的整合。开放共享序列数据对于推进食品添加剂研究和最大化单个研究的价值至关重要。

模型系统与实验设计

文献分析记录了用于评估甜味剂和乳化剂对肠道微生物群影响的多种模型系统。大多数研究使用实验室小鼠模型或大鼠。人类研究仅占甜味剂研究的23%和乳化剂研究的18%。

动物模型，特别是啮齿类动物，在模拟人类胃肠道生理和微生物群组成方面存在显著局限性。此外，实验室啮齿类动物与自然环境脱节，这可能会扭曲免疫系统的发育。研究中存在明显的雄性偏向，约44%-50%的研究仅使用雄性动物，而宿主的生物学性别可以塑造其肠道微生物群，影响宿主-微生物组相互作用的各个方面。

体外模型约占甜味剂研究的22%和乳化剂研究的13%，但其模拟人类胃肠道的能力面临挑战。选择生理相关剂量至关重要，一些研究通过提供不切实际的高剂量（远超过既定每日允许摄入量（ADI）限制）来夸大潜在效应。大多数研究采用横断面研究设计，只有约三分之一的研究使用纵向采样，而后者对于模拟慢性暴露更为相关。最后，大多数研究本质上是相关性和观察性的，阻碍了对因果关系的深入理解。

未来研究建议

基于对现有研究的批判性评估，本综述提出了10条实用建议以改进未来研究：

1. 1.
   提高分辨率和覆盖度：应使用高通量DNA测序方法来评估食品添加剂引起的肠道微生物群组成扰动。
2. 2.
   整合多组学数据：整合宏基因组学、代谢组学、宏转录组学和宏蛋白质组学等技术，可以剖析微生物群落组成和活性的多个方面。
3. 3.
   选择相关模型系统：除在临床前研究中显示明确危害外，结果应在人类中进行随机对照临床试验验证。探索性研究应包括两种性别的宿主。
4. 4.
   测量健康结局指标：未来研究应整合对相关健康结局的直接测量。
5. 5.
   考虑时间尺度和慢性暴露：需要使用纵向研究设计来评估食品添加剂对长期健康的影响。
6. 6.
   选择相关剂量：应提供并仔细考虑剂量信息，选择应明确合理。
7. 7.
   考虑生物命运：设计和分析未来研究时应考虑不同甜味剂的消化命运。
8. 8.
   考虑补充方式：应更详细地研究摄入形式/食物基质对食品添加剂效应的影响。
9. 9.
   考虑复合暴露：未来研究应更彻底地调查食品添加剂的累积和叠加效应，以及它们与常见外源性物质的相互作用。
10. 10.
    开放共享研究数据：未来研究应公开报告实验参数和分析方法的细节，并遵守FAIR原则。

结论与展望

对甜味剂和乳化剂影响肠道微生物组的研究趋势和方法学的回顾表明，目前对于大多数食品添加剂的证据仍然是描述性的、部分不一致的且 largely 是相关性的，因此其与微生物组相互作用的具体机制大多有待阐明。最近的人类随机对照干预试验提供了令人信服的证据，表明一些甜味剂和乳化剂可能通过微生物组扰动影响人类健康。特别是，基线微生物群的差异导致对非营养性甜味剂（NNS）喂养反应的可变性这一发现，为研究个体间微生物群差异如何影响外源性物质代谢和对炎症的易感性开辟了新途径。

随着加工食品消费的增加，许多其他食品添加剂现在也存在于人类饮食中。少量近期研究表明，其中一些添加剂也可能通过肠道微生物组依赖性途径影响宿主健康。虽然关于某些食品添加剂健康效应的令人信服的证据正在出现，但大多数常见膳食产品中存在的食品添加剂对肠道微生物群和健康的影响仍有待确定。解决当前研究的局限性、填补关键知识空白并解决该领域相互矛盾的发现，对于推进我们对食品添加剂、肠道微生物组和人类健康之间复杂相互作用的理解至关重要。