综述：非糖甜味剂与癌症流行病学研究的系统评价

本综述系统评价了截至2024年秋季关于非糖甜味剂（NSS）摄入与各类癌症风险的流行病学研究，结合研究质量评估与动物实验证据，发现NSS（包括安赛蜜、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精、三氯蔗糖等）与任何癌症类型之间均无一致关联或剂量反应关系，研究结果受暴露错误分类、混杂偏倚（如肥胖、糖尿病）及回忆偏倚（病例对照研究）等因素影响，证据不支持NSS具有人类致癌性。

　　

非糖甜味剂与癌症风险的证据整合

引言

非糖甜味剂（Non-Sugar Sweeteners, NSS）作为糖的替代品已被使用近半个世纪，旨在降低食品饮料的总热量摄入，从而可能减少糖尿病及肥胖相关疾病（如癌症）的风险。近年来，多项观察性流行病学研究探讨了NSS与癌症风险的关联，但结论不一。本研究通过系统评价截至2024年秋季的相关文献，结合研究质量评估与实验证据，全面分析了NSS（包括安赛蜜钾（Ace-K）、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精、三氯蔗糖及混合NSS）与17种癌症类型的关系。

研究方法

本研究遵循预先注册的系统评价方案，检索了Scopus和PubMed数据库中符合PECOS（人群、暴露、对照、结局、研究设计）标准的观察性研究。纳入标准涵盖一般人群、NSS暴露（特定或混合）、癌症结局及队列、病例对照或横断面研究设计。最终纳入90项研究（30项队列研究、60项病例对照研究）。研究质量从NSS摄入评估、混杂控制、结局评估及选择偏倚等维度进行评价，重点关注可能影响结果解释的关键环节。

研究质量概述

队列研究普遍在暴露发生时间（诊断前评估）和结局确认（医疗记录验证）方面质量较高，但多数存在暴露测量误差（如仅单次评估摄入量、未更新随访数据）、未考虑特定NSS类型及时间依赖性混杂因素。病例对照研究异质性更大，普遍存在回忆偏倚（暴露信息在诊断后收集）、问卷未验证、混杂控制不充分（如吸烟对膀胱癌的影响）及选择偏倚风险（如医院对照使用）。仅少数研究（如护士健康研究）实现了多时间点暴露评估和时变协变量控制。

主要癌症类型结果分析

乳腺癌：9项研究（6项队列、3项病例对照）显示风险估计值在0.78–1.34之间，无一致关联或剂量反应趋势。Debras等报告阿斯巴甜高摄入与风险增加相关，但Romanos-Nanclares等发现阿斯巴甜摄入与ER⁺和Luminal A亚型风险降低相关（p_trend < 0.05）。研究间暴露评估方法差异大，混杂控制不足。

肝癌：4项队列研究均未报告显著关联或剂量反应趋势。Jones等仅在糖尿病患者中观察到关联，提示反向因果关系可能。多数研究未区分特定NSS类型。

膀胱癌：29项研究（2项队列、27项病例对照）风险估计值波动大（0.35–7.52），无一致性结论。早期病例对照研究（1970–1980年代）吸烟控制不足，且多关注糖精/甜蜜素（当时主要NSS），暴露特异性差。

肾癌：9项研究（5项队列、4项病例对照）大多显示无关联，仅2项病例对照研究报告男性风险增加，但存在暴露测量误差。

消化道癌症（食管、胃、结直肠、胰腺癌）：共20项研究结果异质性强，风险估计值多在0.5–1.5之间。胰腺癌研究中，Schernhammer等（唯一调整糖尿病及时变协变量）报告无关联，而其他未充分控制混杂的研究结果矛盾。结直肠癌中Mahfouz等报告极高风险（OR=20.8），但置信区间宽（2.7–159.7）且方法学问题突出。

血液淋巴系统癌症（白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤）：7项研究均无一致阳性发现。Schernhammer等（多时间点评估）报告阿斯巴甜与白血病、淋巴瘤无关联。

生殖系统癌症（卵巢、子宫癌）：4项研究风险估计值接近1，无显著趋势。Bosetti等报告糖精与子宫癌无关联。

前列腺癌：6项研究（4项队列、2项病例对照）均未发现一致关联。Debras等基于24小时回忆数据的结果不稳定。

脑癌与肺癌：6项脑癌研究无阳性结论；3项肺癌研究一致报告风险降低，但可能受吸烟混杂影响，生物学合理性存疑。

证据整合与生物学合理性

基于Bradford Hill准则，NSS与癌症关联的证据强度弱、一致性差、无剂量反应关系、缺乏特异性。实验证据表明，除早期大鼠膀胱癌模型（糖精/甜蜜素机制与人类无关）外，NSS无基因毒性或致癌性动物数据支持，亦无人类相关的生物学机制（如高胰岛素血症假说被临床试验否定）。流行病学与实验证据整体协调，不支持NSS致癌假说。

讨论与展望

本综述指出，现有研究的主要局限在于暴露测量误差（自我报告、单次评估、混合NSS分析）、残余混杂（肥胖、糖尿病等）及方法学异质性。未来需改进暴露评估（如多时间点、特定NSS量化）、加强时变协变量控制，并开展定量偏倚分析。WHO/IARC等机构既往评价的“证据确定性低”结论与本综述一致。综上，当前证据不支持NSS与癌症风险存在因果关联。