酪氨酸激酶抑制剂与慢性髓系白血病继发恶性肿瘤风险的系统评价研究

本综述系统评价酪氨酸激酶抑制剂（TKI）长期治疗慢性髓系白血病（CML）继发恶性肿瘤（SM）的风险，旨在评估不同TKI药物（如伊马替尼、达沙替尼等）的SM发生率和类型差异。文章遵循PRISMA-P指南，检索多个数据库至2025年5月，为CML长期治疗安全性提供关键证据。

　　

1. 背景

慢性髓系白血病（CML）是一种占成人新诊断白血病病例15%的血液肿瘤，男性发病率较高。其病理机制与BCR和ABL1基因融合形成的BCR-ABL1融合致癌基因密切相关。针对该靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为CML的标准治疗方案。这一靶向治疗进展不仅显著延长了患者生存期，还将CML从急性疾病转变为需要长期管理的慢性疾病。然而，随着生存率的提高，TKI长期使用带来的毒性问题日益受到关注，特别是继发恶性肿瘤（SM）的风险。

美国FDA不良事件报告系统数据显示，2012年至2024年间共报告了524例与TKI相关的SM病例，其中大部分发生在18至64岁人群。现有文献关于CML患者SM发生率的报道存在矛盾。例如，一项189例接受伊马替尼治疗的CML患者回顾性队列研究发现前列腺癌风险增高，而另一项涉及9000多名患者的大型分析却未发现伊马替尼与SM的关联。这些不一致的证据凸显了系统评价TKI长期安全性的必要性。

1.1. 研究问题

在CML患者中，哪种TKI在继发恶性肿瘤方面安全性最高？

1.2. PICO框架

研究问题采用PICO框架构建：

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  P（患者/人群）：慢性髓系白血病患者
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  I（干预）：酪氨酸激酶抑制剂
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  C（比较）：无比较
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  O（结局）：继发恶性肿瘤

1.3. 研究目标

本系统评价有两个主要目标：评估接受TKI（包括伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、尼洛替尼、普纳替尼和阿西米尼）治疗的CML患者中SM的发生率和类型；比较不同TKI在慢性期CML中使用的SM风险。

2. 方法

2.1. 检索策略

本系统评价将遵循系统评价和Meta分析方案优先报告条目（PRISMA-P）指南。研究人员将制定全面的检索策略，使用医学主题词和自由词在多个数据库中进行检索，包括PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science和Web of Conferences，时间范围从建库至2025年5月。检索词将涵盖各种TKI名称（如"阿西米尼"、"博舒替尼"、"达沙替尼"、"伊马替尼"、"尼洛替尼"、"普纳替尼"等）以及"慢性髓系白血病"和"继发恶性肿瘤"等相关术语。使用布尔运算符（AND、OR、NOT或AND NOT）优化检索，限定英文文献。该方案已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册。

2.2. 研究选择

由多名独立评审员根据预设的纳入和排除标准筛选标题和摘要。纳入标准聚焦于慢性期CML患者，排除加速期和急变期患者，以确保研究人群的同质性。同时排除非CML白血病患者以及接受化疗或异基因移植等其他治疗方案的患者，以减少混杂变量。研究类型包括随机对照试验、队列研究、病例报告和会议摘要。筛选过程使用Rayyan等平台管理，排除研究的理由将详细记录。

2.3. 数据提取

评审团队将使用标准化表格独立提取数据，内容包括研究特征（作者、发表年份、研究设计）、参与者详细信息（人数、年龄、性别、CML分期）、TKI详细信息、安全性结局（SM）以及报告的疗效结局。同时提取潜在混杂因素数据，分歧通过讨论或第三方评审解决。

2.4. 质量评价

由两名独立评审员使用适合研究设计的工具评价纳入研究的质量，分歧通过讨论解决。

2.5. 分析与数据合成

考虑到研究设计、人群、结局指标和报告质量的预期异质性，可能不适合进行Meta分析。主要合成方法将采用叙述性描述总结，按TKI药物、恶性肿瘤类型和研究设计对结果进行分组呈现。如果发现足够同质性的研究子集，可考虑进行有限的定量合成，如计算汇总发病率或相对风险。

2.6. 伦理考量

由于这是系统评价方案，不涉及患者数据，不需要研究伦理委员会批准。系统评价结果将提交至同行评审期刊发表。

3. 讨论

TKI的使用通过提供无化疗治疗方案，彻底改变了CML的治疗格局。在TKI出现之前，CML治疗主要依赖干扰素羟基脲，后者带有SM的黑框警告，且疗效不佳。异基因造血干细胞移植历史上是CML的唯一治愈方法，但仅适用于身体状况良好的患者，且因使用清髓性化疗而同样存在SM风险。

TKI提供的无化疗治疗和高效疗效，曾为减少传统方案（包括SM）的副作用带来希望。然而，目前尚无系统评价重点关注TKI导致SM的潜在风险。此外，TKI方案通常需要终身使用，实现无治疗期仍具挑战性。这种终身给药可能与未知的不良事件相关，例如最近研究表明长期使用伊马替尼会导致肾功能进行性下降。这凸显了对TKI长期不良事件（包括SM）进行更系统文献分析的必要性。

初步范围检索显示，现有证据存在矛盾。例如，三项研究（两项观察性研究和一项事后临床试验分析）未发现TKI与SM的关联，而另外两项观察性研究则得出结论认为TKI会增加SM风险，特别是泌尿生殖系统、呼吸系统和皮肤癌症。这些相互矛盾的结果需要通过系统方法彻底解答TKI在CML中引起SM的担忧。

4. 局限性

本综述的预期局限性包括研究间的异质性（设计、人群、药物类型、剂量和测量结局的差异）可能影响结果解释。纳入研究的质量参差不齐，可能影响证据强度，对高风险偏倚研究需谨慎解读。特定TKI与SM风险的数据可能有限，难以就其安全性得出明确结论。排除非英文研究可能引入语言偏倚，遗漏重要发现。